IL-1β、TNF-α与阿尔茨海默病的研究进展

雷洪涛 王 筠 马淑骅 欧阳竞锋

(中国中医科学院医学实验中心，北京 100700)

阿尔茨海默病(AD)是慢性、进行性以记忆力衰退和认知功能障碍为主的中枢神经系统变性病，其病理表现为神经细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经细胞内神经元纤维缠结。研究发现，由Aβ诱发的脑组织慢性炎症级联反应介导神经元损伤是AD病理过程的重要环节之一〔1〕；同时，临床上发现AD患者的血液和脑脊液中白介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高〔2，3〕，因此IL-1β和TNF-α作为介导脑组织炎症病理反应的关键因子，可能为防治AD提供新的作用靶点。本文就IL-1β、TNF-α与AD的关系及作用机制作一综述。

1 IL-1β与AD

白介素-1(IL-1)是炎症免疫反应初始调控因子，可以诱发炎性反应及机体防御反应。IL-1存在IL-1α和IL-1β两种异构体，其中IL-1α发挥自分泌信使功能，主要表达于细胞表面或位于细胞内；IL-1β由细胞释放出来，通过作用于其他细胞而发挥其效应〔4〕。IL-1β在AD患者脑组织中过度表达，与AD的病理过程密切相关。

1.1IL-1β与Aβ斑块的关系 AD患者大脑中Aβ沉积在皮质和海马神经细胞外形成老年斑，周围环绕激活的小胶质细胞。研究发现，β淀粉样前体蛋白(β-APP)转基因小鼠脑组织中形成的Aβ可以持续反复激活小胶质细胞，小胶质细胞慢性过度表达IL-1β，这个持续激活的炎症修复机制，造成脑神经慢性炎症损伤〔5〕。IL-1β的过度表达发生于Aβ斑块早期，其通过蛋白激酶C(PKC)途径促进β-APP的合成和分泌裂解，从而进一步促进Aβ的产生和沉积〔6〕。因此，IL-1β的过度表达在Aβ斑块早期形成过程中起决定作用。

在AD患者脑内IL-1β分布与Aβ斑块分布一致，并与不同类型的Aβ斑块具有相关性〔7〕；首先在早期斑块中，弥散型APP沉积内存在活化的小胶质细胞，并且过度表达IL-1β；其次具有AD病理诊断意义的成熟斑块(神经炎性斑)中，相关性小胶质细胞的数量及大小均增加，IL-1β反应活性亦相应提高；最后形成燃尽斑块(致密斑)，神经炎性减轻、小胶质细胞减少、IL-1β亦不再与斑块具有相关性〔8，9〕。

在AD患者脑中，IL-1β受体存在于星形胶质细胞(As)表面，IL-1β可诱导As活化增生，大量表达S100β，促进营养不良的神经轴突过度生长，最终形成神经炎斑块〔10〕。IL-1β过度表达造成营养障碍型轴突的无意义生长，促进了Aβ斑块形成，同时促进神经元表达APP、乙酰胆碱酯酶及其他斑块相关蛋白；此外，IL-1β还诱导星形胶质细胞表达其他斑块相关分泌型急性期蛋白及Aβ结合蛋白，如IL-6，α1-抗凝乳蛋白酶(α1-ACT)、ApoE和一些补体蛋白，这些蛋白在Aβ斑块中浓度大大增高，与斑块的进展关系密切〔11〕。因此活化的小胶质细胞和IL-1β在Aβ斑块的形成、发展中起着十分重要的病理作用。

1.2IL-1β与神经元退行性变 脑中IL-1β表达增加可以引起神经丝蛋白及微管相关tau蛋白的过度表达，同时，IL-1β还可以激活分裂原蛋白活化激酶(MAPK激酶)家族的p38，使tau蛋白过度磷酸化，最终促进神经元纤维缠结的形成〔12〕。研究表明，IL-1β可诱导神经元乙酰胆碱酯酶(AChE)mRNA的表达并增强其活性，调控AChE的表达及其活性，从而影响AD的病理过程〔13〕；AchE在神经元中的产生及活化，使脑中胆碱能神经元退化和功能下降。

IL-1β转换酶(ICE)是一种引起细胞凋亡的重要的酶，在激活小胶质细胞过程中大量产生，与AD中IL-1β表达增加引发的神经退行性变相关。研究表明，AD患者ICE活性及表达增加，与神经元DNA损伤相关〔14〕。因此AD患者脑中IL-1β表达增加可导致神经元损伤和退行性变。

1.3IL-1β介导的AD神经毒性的可能机制 在AD中IL-1β介导的神经毒性级联反应，称为“细胞因子循环”〔15〕，促使神经元的损伤与脱失，与AD的病理改变密切相关。在AD患者脑内早期斑块中，小胶质细胞过度表达IL-1β，IL-1β上调As和小胶质细胞自分泌功能，从而促使更多IL-1β表达，形成正反馈途径；IL-1β还促进活化的As过度表达S100βmRNA及蛋白。研究表明，S100β过表达表现为两方面的毒性作用：一是引起神经元胞内钙超载，诱导tau蛋白磷酸化和神经元凋亡，而神经元凋亡又可诱导小胶质细胞活化和过度表达IL-1β，形成正反馈环路〔16〕；二是引起神经元轴突过量的无意义的生长，环绕Aβ内核形成老年斑〔17〕。同时，S100β还能刺激神经元过度表达β-APP，参与Aβ内核形成〔18〕，并构成级联放大效应。

小胶质细胞膜上的受体复合物(CD36，CD47)与沉积的Aβ相互作用，活化小胶质细胞，过量分泌炎症因子，介导炎症损伤，其中IL-1β过度表达和释放是其始动环节。IL-1β除诱导小胶质细胞和As表达炎症因子，还诱导急性期蛋白、氧自由基、NO、S-100β、β-APP等，它们之间协同作用，形成慢性炎症级联反应贯穿AD病理发展全程。免疫系统功能紊乱是多种细胞因子相互作用的结果，引发神经元退行性变，IL-1β发挥至关重要的作用。

2 TNF-α与AD

TNF-α是具有广泛生物学效应的细胞因子，对肿瘤具有特异性杀伤作用，参与炎症反应和免疫调节，可以诱导其他前炎性细胞因子及炎性相关蛋白表达，形成炎性反应的放大级联反应。TNF-α在AD患者脑内过度表达，与AD病理变化密切相关；同时TNF-α基因多态性与AD的发病也具有相关性〔19〕。

2.1TNF-α与Aβ斑块的关系 Aβ可持续激活小胶质细胞，并过量表达炎症因子TNF-α、IL-1β，在AD患者脑中形成慢性炎症反应〔7〕。TNF-α刺激小胶质细胞和As表达炎症因子，如TNF-α、IL-6、γ-干扰素(IFN-γ)。研究发现，单独的TNF-α不影响APP的产生和代谢，但IFN-γ可诱导APP的转录和翻译，使APP释放增多；TNF-α也可使小胶质细胞Aβ1-42趋化受体表达水平上调，增强对Aβ的趋化效应〔20〕，导致Aβ生成增加，形成Aβ斑块。可见TNF-α的过度表达在Aβ斑块形成中具有重要作用。

2.2TNF-α与神经元退行性变 在AD中TNF-α通过死亡受体通路介导的凋亡加重了神经元的损伤，加重神经元退行性变。TNF-α通过与受体TNF-R1和TNF-R2结合而发挥生物学效应，其中TNF-R1主要与细胞毒性信号转导有关，而TNF-R2主要与细胞的有丝分裂反应相关。TNF-α与神经元细胞膜上的死亡受体TNF-R1结合，激活膜内的“死亡域”，“死亡域”与胞内含有“死亡效应域”的接合蛋白结合，活化pro-caspase8，进而引发caspase级联反应，导致神经元凋亡〔21〕。同时，TNF-α受体与神经营养素受体具有同源性，从而引起TNF-α与神经营养素相互竞争，导致神经元的老化〔22〕。因此TNF-α在AD患者脑中对神经元损伤和退行性变具有重要作用。

2.3TNF-α基因多态性与AD TNF-α基因多态性与AD的发病存在密切关系。TNF-α基因在-308位点存在多态性，-308位为G时，定义为TNF-α1，是较常见的基因；-308位为A时，定义为TNF-α2，是较罕见基因。研究发现，AD患者不仅TNF-α2等位基因频率异常增高，而且携带TNF-α2等位基因者起病年龄较早〔23〕；在迟发型AD患者中检出TNF-α基因在-308位点存在多态性，TNF-α2基因频率AD组明显高于对照组〔24〕；TNF-α基因多态性影响了转录，TNF-α2的转录活性高于TNF-α1，导致TNF-α在AD患者体内异常高度表达〔25〕。由此可以推测TNF-α基因多态性增加AD发病可能是通过TNF-α基因多态性患者脑中TNF-α表达，加重神经退行性变。

2.4TNF-α介导的AD神经毒性的可能机制 AD患者Aβ斑块周围有过量TNF-α等炎性细胞因子表达，同时在脑脊液和外周血中也检测到TNF-α水平明显升高，可见TNF-α的异常高表达在AD病理过程具有重要作用〔26〕。过量表达的TNF-α介导AD神经毒性的可能机制：一是诱导脑中皮质和海马区小胶质细胞和As活化，产生过量炎性因子和粘附因子，造成脑中神经炎性病变及Aβ斑块形成；二是诱导NO与自由基生成增多，促进兴奋性氨基酸的神经毒性作用，导致神经元变性、死亡；三是与TNF-α受体作用，使TNF-α受体与受体结合蛋白、受体作用蛋白和Fas死亡域结合蛋白结合，诱导神经细胞凋亡；四是直接作用于内皮细胞、As和神经元，使APP表达增加，引起Aβ沉积。

在AD患者脑内过度表达的TNF-α诱发神经元毒性级联反应，促进了神经元的损伤和凋亡，与Aβ斑块形成、神经退行性变高度相关；并且TNF-α的基因多态性与AD发病危险性显著相关。

3 总结与展望

IL-1β、TNF-α在AD患者脑中过度表达，引起神经毒性级联反应，导致神经元丧失；同时促进APP表达增加，引起Aβ沉积，更进一步活化了胶质细胞加重免疫反应，加快AD的病理演变。如果抑制IL-1β、TNF-α的过度表达，干预慢性炎症级联反应，打破“细胞因子循环”，可能会对AD的临床治疗产生积极作用。以IL-1β、TNF-α为新靶点，进行更深入的基础和临床研究，可以进一步明确Aβ斑块形成和神经退行性变的机制，为预防和治疗AD提供新思路。

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