高同型半胱氨酸血症危害及致病机制研究进展

董燕燕，陈光亮

（安徽中医药大学中西医结合临床学院，安徽合肥 230038）

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是体内蛋氨酸的代谢产物。2006年美国《缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作预防指南》将高Hcy血症标准定义为Hcy＞10μmol·L-1。国内专家建议合并其他危险因素的人群Hcy≥10μmol·L-1需要治疗。近年，大量研究表明，高Hcy与心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病及其并发症等密切相关，本文就高Hcy危害及致病机制研究进展作一综述。

1 Hcy与心脑血管疾病

研究表明，Hcy升高是心脑血管疾病的独立危险因素，尤其与脑卒中发生风险密切相关［1］，《中国高血压防治指南2010》已将血Hcy≥10μmol·L-1列入我国心脑血管事件危险因素。2011年美国心脏协会和脑卒中协会共同发布的脑卒中一级预防指南指出，血浆Hcy升高，患动脉粥样硬化性血管疾病（包括中风）的风险增加2～3倍［2］。一项研究纳入72项亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性研究和20项前瞻性研究，结果表明，Hcy每升高5μmol·L-1，脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%；而Hcy降低3μmol·L-1，可降低脑卒中风险约 24%（15% ～33%），降低缺血性心脏病风险约16%（11%～20%）。Wald等［3］的荟萃分析表明 Hcy降低 2.9μmol·L-1，队列研究和遗传研究脑卒中风险分别降低21%、33%。国内一项病例对照研究纳入1 823例卒中患者和1 832例对照，结果显示高Hcy（≥16μmol·L-1）可使卒中风险增加87%；随访研究（中位数4.5年）证实，在校正各传统危险因素以后，高Hcy明显增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险、脑卒中复发风险及全因死亡率［4］。Sun等［5］的前瞻性研究，共观察2 009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者，随访11.95年（中位数，1994～2007），结果表明 Hcy＞9.47μmol·L-1的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍（95%CI：1.24～4.18），Hcy＞11.84μmol·L-1的受试者其死亡风险增加2.4倍（95%CI：1.76～3.32）。中国人民解放军总医院对我国1993年～2008年期间共计17 682名高血压患者的调查发现，Hcy是国人卒中发生的独立危险因素，并未发现血脂异常与卒中的关联性［6］。

MTHFR是Hcy代谢关键酶之一，当MTHFR677C→T置换，相应氨基酸编码改变，导致酶活性降低或消失，Hcy代谢受阻，从而TT基因型患者Hcy水平明显升高。在中国汉族人群中TT基因型达到19.8%，高血压人群中频率更高，达到25%，同时中国高血压人群CT基因型频率为50%，中国TT基因型汉族人群脑卒中风险增加55%［7］。

Hcy水平升高也是高血压的重要危险因素之一。Mendis等发现血Hcy水平在18μmol·L-1以上人群高血压患病率增加3倍。高Hcy与高血压在致动脉粥样硬化性血管疾病风险上具有协同作用，两者可能是导致我国心脑血管疾病尤其是脑卒中高发的两个最重要的危险因素，而同时控制高血压和高Hcy可能是有效控制我国脑卒中高发的重要措施。

2 Hcy与神经系统疾病

高Hcy血症是神经系统疾病发生的一个危险因素［8］。研究报道，高Hcy与阿尔采末病（AD）、帕金森病（PD）、认知障碍、抑郁症等疾病的发生发展存在一定的联系。

AD患者血浆Hcy水平明显高于健康人群［9］。血浆Hcy每增高5μmol·L-1，患AD的风险增加40%，若血浆Hcy＞14μmol·L-1，AD发生的危险增加1.8倍。前瞻性研究证实高Hcy血症是AD或认知障碍的重要危险因素。高Hcy可以作为AD患者认知功能下降的预测因子，高Hcy可导致AD患者尤其执行能力方面快速下降［10-11］。B族维生素治疗可有效降低AD患者血浆Hcy水平，减缓某些认知能力相关部位的萎缩［12］。英国OPTIMA项目研究表明：血浆Hcy≥11.2μmol·L-1的患者，3年后其大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。

高Hcy也是PD的一个独立危险因素［13］，PD患者常伴Hcy水平升高。荟萃分析表明血浆Hcy水平升高是PD患者发生认知障碍的重要危险因素，Hcy水平越高，发生认知障碍的几率越大，Hcy水平不仅与PD的发病有关，还与病情发展及严重程度相关。高Hcy血症可以促进PD患者抑郁的发生发展，与抑郁障碍的严重程度有较大相关性［14］。

3 Hcy与糖尿病及相关并发症

越来越多的研究表明，糖尿病及糖尿病大血管病变和微血管病变患者血浆Hcy水平较健康者明显升高。Hcy可通过调控β细胞基因的表达，影响胰岛β细胞的功能，参与糖尿病的发生发展，伴有高Hcy血症的糖尿病患者与Hcy水平正常的患者相比，存在更严重的胰岛素抵抗，糖尿病患者血浆Hcy水平每升高5μmol·L-1，未来5年内死亡率增加5倍［15-16］。

血清Hcy水平与糖尿病患者肾脏功能密切相关，尿微量白蛋白水平及血Hcy水平随糖尿病的发生及其严重程度逐渐升高。Mao等［17］的研究认为高Hcy血症是早期糖尿病肾病的独立危险因素。出现微量白蛋白尿患者的基线血浆Hcy水平明显高于未出现微量白蛋白尿者。经多元Logistic回归分析，基线血浆Hcy水平是2型糖尿病发生微量白蛋白尿的独立预测因子。糖尿病视网膜病变患者也普遍存在高Hcy血症。横断面病例对照研究发现2型糖尿病视网膜病变者血浆Hcy水平明显高于对照者，在调整病程的影响后，仍发现合并视网膜病变者血浆Hcy水平明显高于单纯糖尿病患者，提示Hcy可能与糖尿病视网膜病变的发生有关［18］。国内一项共纳入16个研究，包括1 420例研究对象的Meta分析表明，糖尿病合并血管并发症者Hcy水平明显高于健康人群，国外研究同样证明了血浆Hcy的水平与糖尿病及其血管并发症关系密切［19］。另外，高Hcy血症还可使病变累及到周围神经系统，与糖尿病患者周围神经病变密切相关［20-21］。

4 Hcy致病机制

4.1 诱导内皮细胞损伤、刺激平滑肌细胞增殖 高Hcy通过磷脂酰肌醇-3-激酶及其下游的磷酸肌醇依赖性蛋白激酶和蛋白激酶B的异常调节，诱导血管内皮细胞功能障碍［22］。干扰新生蛋白二硫键的形成，激活血管内皮细胞内质网应激反应，引起c-jun氨基末端激酶（JNK）活化，导致血管内皮细胞凋亡。上调Fas基因，改变Bcl-2及Bax的比率，促使细胞向凋亡方向发展，引起内皮细胞结构和功能的损伤。Hcy还可扰乱体内铜的动态平衡，限制重要分子如铜相伴蛋白COX17和细胞色素C氧化酶对铜的利用，从而导致线粒体功能障碍和内皮细胞的损伤［23］。

高Hcy上调fos癌基因表达，增加动脉平滑肌细胞DNA合成，诱导细胞由静止期进入细胞周期，增厚管壁，降低血管舒张功能，促进细胞外Ca2＋内流和线粒体内Ca2＋释放，促进平滑肌细胞增殖。Luo等［24］认为，高Hcy通过细胞外信号调节激酶通路，诱导血管平滑肌细胞的增殖和迁移，促进动脉粥样硬化。进一步研究表明，Hcy可影响血管壁细胞基质金属蛋白酶（MMPs）的分泌。Lee等［25］发现高Hcy可通过激活鼠巨噬细胞ERK信号转导途径，明显上调MMP-9的表达，从而引起细胞外基质降解增加，并促进血管平滑肌细胞增殖和迁移，导致血管内膜增厚和血管重构。

4.2 氧化应激 Hcy代谢过程中产生羟自由基、过氧化氢自由基，诱导氧化应激反应，从而破坏内皮细胞形态和功能的完整性，还可诱导内皮祖细胞凋亡，并伴随NADPH氧化酶的激活，从而激活下游调控细胞凋亡基因，导致细胞损伤。体内自由基的生成与机体抗氧化能力失衡，可促使视网膜组织氧化应激的发生，引起视网膜损伤，导致糖尿病视网膜的病变，影响血管和神经细胞的氧化还原信号通路，导致神经功能失常。Hcy诱导的氧化应激反应可通过活化N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型（NMDA）间接增强钙内流，使神经细胞损伤，并导致海马神经元凋亡。

4.3 凝血、脂质代谢功能异常 Hcy抑制蛋白激酶C及其活化的辅助因子血栓调节蛋白的活性，减少对Va、VIIIa和凝血酶的灭活。Hcy所产生的过氧化氢干扰内皮细胞表面硫酸乙酰肝素的合成，使抗凝血酶和内皮细胞表面硫酸乙酰肝素的结合能力下降，抗凝活性降低，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡。高Hcy及其衍生物可增加血小板黏附，促进血小板衍生生长因子生成，激活V、X、XII因子，使机体处于血栓前状态。

Hcy导致氧化应激过程中产生的活性氧，能损伤生物膜，氧化 LDL，从而削弱 HDL、胆固醇的功能［26］，促使单核巨噬细胞吞噬脂质向泡沫细胞转变，从而导致脂质条纹病变和纤维斑块的形成。ox-LDL在内皮细胞紊乱和AS形成中起了至关重要的作用。Hcy可促进脂质沉积于细胞壁，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进纤维斑块钙化。Hcy巯基内脂与LDL结合成集合体Hcy-LDL，而此集合体更易被巨噬细胞吞噬，加速动脉粥样硬化斑块的形成。

4.4 抑制H2S生成 H2S是一种血管弛缓剂，生理水平的H2S作为一种强抗氧化剂和血管舒张因子，可抑制内皮细胞血管紧张素转换酶的活性。高Hcy抑制胱硫醚γ裂解酶活性，干扰转硫化途径，减少内源性H2S的生成，血管紧张素转换酶的活性增强，血管紧张素Ⅱ生成增多，血管收缩，血压上升。这种由高Hcy导致的H2S水平的改变可影响脑血管生理功能和脑血流动力学异常，加速脑血管疾病的进程［27］。

4.5 基因组低甲基化 甲基化程度与Hcy浓度成负相关，Hcy可通过影响基因启动子区甲基化水平发挥生物学作用，进而影响疾病的发生发展，AS形成过程中存在整体基因组和某些特定基因的DNA甲基化异常［28-29］。高浓度Hcy可逆向转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH抑制甲基转移酶，进而导致基因序列甲基化程度降低［30］。Hcy还可引起血管平滑肌细胞LDL-R基因启动子区DNA低甲基化且LDL-R高表达，这可能是Hcy引起平滑肌细胞损伤，从而导致血管疾病的重要机制之一，而Hcy引起平滑肌细胞LDL-R发生甲基化的效应偏重于一般的CpG二核苷酸序列，CpG岛所受影响相对较小［31］，这为进一步研究Hcy致病机制提供理论依据。此外，DNA的低甲基化和基因异常表达也是高Hcy血症引起神经元损害的重要机制。

5 展望

综上所述，Hcy升高是心脑血管疾病、糖尿病及其并发症（血管病变、肾脏病变、神经病变）、神经系统疾病（AD、PD）等疾病发生发展的危险因子，且高Hcy与其他危险因素可产生协同作用，从而促进疾病的进展。目前研究提示Hcy水平可作为上述病变的预测因子，检测Hcy水平及治疗高Hcy血症，有利于及早防治或延缓病变的发生发展。

虽然对Hcy的研究取得了很大进展，但仍有许多问题尚待解决：（1）高Hcy血症的诊断标准。目前我国不同文献报道的高Hcy血症患病率差异很大，需要更进一步在中国人群中进行流行病学研究，明确不合并其他危险因素及合并不同危险因素人群的血浆Hcy水平的诊断标准，为临床治疗提供依据。（2）Hcy致病机制复杂，目前研究Hcy致病机制很多，但研究阻断这些病理过程对疾病进展的影响很少。需要进一步深入研究Hcy与疾病的相关性及其致病机制，为寻找阻断Hcy致相关疾病的途径提供新的突破口。（3）抵抗素作为新近发现的脂肪细胞因子，被认为是联系肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的纽带，但对于高Hcy血症刺激抵抗素的合成与分泌，从而介导胰岛素抵抗仍需进一步的科学研究论证。（4）对于Hcy代谢相关的重要酶的基因多态性研究显示，MTHFR和甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）的基因多态性明显影响血中Hcy的水平。因此，从遗传学角度深入研究基因型与相关疾病的关系具有重要意义。（5）目前对高Hcy的治疗仍然以B族维生素为主，治疗高Hcy血症的其他药物仍无大的进展。（6）B族维生素可以降低Hcy水平，但是否能延缓上述病变的发展及降低病死率有待进一步研究。

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