Th22细胞及其效应因子IL-22与炎症性皮肤病关系的研究进展

张丽明，段姚尧，董小青，任艳昕，李 覃，陈 虹，4

（武警后勤学院1.生药与药剂学教研室、2.科研部、3.病原生物与免疫学教研室、4.天津市职业与环境危害生物标志物重点实验室，天津 300309）

Th22细胞是近年发现的独立于Th1、Th2和Th17细胞的新型辅助性T细胞（helper T cells，Th）亚群，主要表型特征为CCR4＋CCR6＋CCR10＋。由于 CCR4和 CCR10是皮肤归巢受体，因此，Th22细胞被认为与皮肤的病理生理及稳态有着密不可分的联系［1］。现已明确，Th22在皮肤中主要由朗格汉斯细胞和树突状细胞（dendritic cells，DC）诱导分化而来，以分泌IL-22为主，还可分泌IL-10、IL-6、IL-13等多种细胞因子，但其功能主要通过IL-22实现［2］。IL-22是IL-10家族成员，通过与相应受体IL-22R结合发挥作用。IL-22R主要存在于皮肤、胃肠道、呼吸道等身体屏障部位的上皮细胞中，尤其在角质形成细胞高表达，被认为是参与炎症性皮肤病发生发展的重要因素［3－4］。对Th22及IL-22在炎症性皮肤病中的作用进行深入研究，有助于揭示疾病新的发病机制，同时以相关信号转导通路中的作用环节为靶标，应用药物设计原理，针对性地设计拮抗剂或类似物，还可达到有效防治疾病之目的。本文将就Th22及其效应因子IL-22与炎症性皮肤病的关系作一综述。

1 Th22细胞及IL-22与银屑病

银屑病（psoriasis）是一种常见的炎症性皮肤病，具有表皮增厚、颗粒层减少、细胞角化不全、表皮中性粒细胞聚集以及慢性反复等特征。银屑病患者受损皮肤中，CD4＋T细胞、CD8＋T细胞、DC以及中性粒细胞等共同组成了密集浸润的炎症细胞。近年研究人员发现，与正常对照组相比，银屑病患者皮损组织、外周血均呈现出高水平的IL-22，并与疾病严重程度呈明显的正相关，说明银屑病患者皮肤可以提供一个有利于Th22细胞分化并加强角质形成细胞对IL-22应答的微环境［5］。进一步研究显示，银屑病患者的IL-22主要由Th22和Th17细胞产生，另有约10%来源于Th1，高表达的IL-22能促进角质形成细胞分泌多种与皮肤修复重建相关的蛋白酶（MMPl、MMP3等），并通过调节相关基因的表达抑制角质形成细胞分化，从而导致表皮增生、颗粒层减少和角化不全，而IFN-γ和IL-17则不会对角质形成细胞产生这样的影响。经甲氨蝶呤等抗银屑病治疗后可明显降低皮肤IL-22表达和体内IL-22水平［6－7］。这些研究表明，角质形成细胞可能是IL-22的靶细胞，IL-22藉此在银屑病患者的皮肤表皮增生和角质形成细胞非正常的终末分化中发挥重要作用。此外，IL-22还能诱导角质形成细胞产生炎症性趋化因子CCL20，促进Th22细胞分化，但是该作用与IL-17相比更弱，提示IL-22可能在促进炎症细胞迁移至皮肤的过程中并不发挥主导作用，而是协助IL-17，使炎症细胞聚集到受损皮肤［8］。

参与银屑病发生发展的另一种细胞因子TNF-α也可加强IL-22的致病作用［9］。IL-22单独或与TNF-α协同能诱导角质形成细胞产生β-抗菌肽2、3以及S100A7、8、9等，促进角质细胞增生，并增强其迁移能力［10］。机制研究揭示，IL-6能诱导Th22细胞产生IL-22，进而激活STAT3信号转导通路，然后以IL-22为主、联合TNF-α共同介导银屑病的进程和棘皮症发展［11］，这可以部分解释为什么TNF-α抑制剂能够有效治疗银屑病。阻断IL-22信号通路的研究发现，阻断治疗后与银屑病相关的细胞因子表达明显降低，虽然系统应用该阻断疗法可能存在可行性及安全性问题，但对局部银屑病而言，Th22及其效应因子IL-22有可能成为新的治疗靶点［11］。

2 Th22细胞及IL-22与特应性皮炎

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种以瘙痒为主要特征的慢性炎症性皮肤病，多见于儿童和青少年，部分患者病情迁延至成年。由于患者皮肤中与屏障功能相关的角质纤丝聚集蛋白、兜甲蛋白、外皮蛋白等表达明显降低，尤其是编码角质纤丝聚集蛋白的基因发生功能缺失，导致表皮屏障受损。通常认为，免疫调节功能异常是AD的主要致病原因，患者多出现向Th2方向偏移的免疫失衡，使血清IgE含量增高、嗜酸性细胞增多。最近，Nograles等［12］提出，IL-22在AD的病理进程中具有至关重要的作用。IL-22能够下调角质纤丝聚集蛋白、兜甲蛋白、外皮蛋白在角质形成细胞的表达，抑制角质纤丝聚集蛋白转录后的加工酶表达，引起角质纤丝聚集蛋白基因突变，加重表皮损伤［13－14］。实验室检查显示，AD患者皮肤与血清中IL-22表达均明显升高，且与病情严重程度具有良好的相关性。与银屑病不完全相同的是，AD患者皮损区IL-22表达高于银屑病患者皮损区的IL-22表达，推测AD患者皮损中IL-22主要由Th22分泌，而银屑病患者皮损中产生IL-22的细胞不仅有Th22，还有Th1和Th17［12－13］。另外，慢性 AD皮损部位有大量 Th22细胞浸润，而Th17细胞则较少，提示IL-22可能在AD慢性期的发展过程中发挥作用，尤其是出现类似银屑病表皮增生样表现时更易出现IL-22的高表达［12］。慢性AD患者应用UVB治疗后，IL-22明显减少，而且是唯一降低的细胞因子，其减少程度与临床症状、形态学表现、表皮增生程度密切相关［14］。将AD患者皮损组织经蛋白酶处理使表皮和真皮分开后发现，表皮层比真皮层含有更多的Th22细胞［15］，由于角质形成细胞是表皮层的主要细胞，也是IL-22R表达最丰富的细胞之一，因此，AD中角质形成细胞可能是Th22的主要效应细胞。总之，在AD的病理生理进程中，Th22细胞主导的微环境变化会导致表皮屏障功能受损，其主要效应因子IL-22在AD的发病过程中可能发挥核心作用。

3 Th22细胞及IL-22与系统性硬化症

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和皮肤纤维化为特征的全身自身免疫性疾病，以Th2型免疫应答为主。临床研究显示，SSc患者外周血Th22细胞数量明显增加［16］，皮肤IL-22表达水平较IL-17明显增高，表皮可检出大量IL-22诱导产生的角蛋白6、16；此外，能够诱导IL-22生成的抗菌体多肽LL-37亦明显增加［17－18］。鉴于皮肤中大量浸润的Th22能产生成纤维细胞生长因子，进而刺激纤维化相关趋化因子CCL17，且皮肤衍生的成纤维细胞可检出高水平表达的IL-22R［19］，因此，Th22及IL-22对皮肤纤维化具有直接/间接调节作用，可能在SSc的发病过程中起到至关重要的作用。

除了SSc之外，局部性硬化症同样涉及皮肤纤维化，说明IL-22应该在局部性硬化症也发挥一定作用。Kurzinski等［20］研究证实，血清IL-22含量在局部硬化症患者体内升高，皮下注射I型胶原治疗后，局部性硬化症患者Th22及Th17细胞数量均明显下降［21］。目前，Th22及IL-22在局部性硬化症发生发展中的作用已引起越来越多的关注。

4 Th22细胞及IL-22与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种系统性自身免疫病，以免疫复合物沉积为特征，能产生自身抗体，导致多种组织器官损害，可累及皮肤，引起盘状红斑，鳞屑样丘疹等皮肤病变［22］。有报道显示，IL-6可能是Th22细胞分化的启动因子，而TNF-α在Th22细胞的发生、分化过程中起促进作用，两者共同诱导Th22细胞产生［23］。SLE患者Th22细胞及其效应因子IL-22、TNF-α比正常健康对照明显降低［24－25］，可能是低水平TNF-α抑制Th22分化，导致SLE患者Th22细胞比例减少。杨旭燕［26］通过检测SLE不同病程患者发现，患者外周血Th22数量与健康对照组相比差异无显著性，而SLE活动期患者与非活动期患者之间比较也无明显差别。但是，合并单一皮肤受损者Th22水平则高于健康对照，这可能与Th22高表达皮肤归巢受体CCR4和CCR10有关。该项研究提示，合并皮肤受损的SLE患者，外周血增高的Th22能够到达皮肤参与狼疮性皮肤病的发生发展。由于SLE患者的IL-22水平与Th22呈正相关，与Thl7、Th1无明显相关性，表明SLE中的IL-22主要来源于Th22细胞。然而，Cheng等［27］有不同观点，他们检测发现，SLE患者IL-22水平降低，且与SLE活动指数（SLEDAI）具有明确的关联性。目前，对于Th22及IL-22在SLE中究竟发挥保护作用还是致病作用尚待进一步深入探讨，但是，对累及皮肤的SLE患者进行Th22及IL-22检测结果显示，Th22及IL-22可以作为皮肤受累的辅助标志物，其预测SLE较Th17更有临床参考价值。

5 结语与展望

综上所述，Th22及其效应因子IL-22能够参与皮肤的自稳调节和病理进程，与多种炎症性皮肤病的发病机制密切相关，如特应性皮炎、硬皮病、系统性硬化症SLE等。尽管具体分子机制尚未完全阐明，但是Th22及IL-22与相关信号通路的逐步揭示对深入理解炎症性皮肤病发生发展具有重要的理论意义和应用前景，不但可以作为辅助标志物对皮肤受累提供预测，而且能够为研发治疗炎症性皮肤病的新型药物提供靶标或思路。

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