右旋美托咪啶预防术后认知功能障碍的研究进展

袁作芝 王 华

(湖北民族学院附属民大医院麻醉科，湖北 恩施 445000)

盐酸右旋美托咪啶(DEX)具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感活性，可改善围术期心血管稳定性，无呼吸抑制，有器官保护等特性〔1〕。与可乐定相比，DEX是一种特异性、高选择性的α2受体激动剂，受体(α2∶α1)选择性比为1 620∶1，是可乐定的8倍。DEX分布半衰期约6 min，清除半衰期约2 h〔2〕。DEX的清除绝大部分是直接通过葡萄糖醛酸化和细胞色素P450生物转化，以肝代谢为主，代谢产物主要以尿液和粪便形式排出。术后认知功能障碍(POCD)好发于65岁以上的老年患者。POCD可影响患者的术后恢复，延长住院时间，严重时可影响患者出院后的生活质量，甚至导致死亡〔3〕。POCD的发病因素及发病机制非常复杂，涉及中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统等紊乱，其确切机制至今仍不十分清楚。近期研究发现〔4〕，DEX这种新型的α2肾上腺素能受体激动剂在预防POCD方面有较好的作用。

1 DEX增加大脑皮质乙酰胆碱(Ach)的释放

Ach在睡眠、觉醒、学习与记忆等方面发挥着重要作用〔5，6〕。中枢胆碱能神经元广泛分布于大脑皮质、海马、纹状体等部位，并且与睡眠和觉醒的调节紧密相关〔7，8〕。目前应用的全身麻醉药几乎都是通过激动γ氨基丁酸(GABA)受体或阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受体来发挥作用，对Ach的释放都有一定程度的抑制。目前研究普遍认为：术前应用抗胆碱能药(如阿托品、东莨菪碱等)与术后早期认知功能障碍有关，东莨菪碱致记忆障碍模型可使大鼠表现出近似于自然衰老的空间学习记忆障碍。术前使用抗胆碱能药物后发现患者术后的数字记忆能力明显降低，出现短时失忆，并且随着年龄的增长，患者对抗胆碱能药物的敏感性也增加，这可能与老年人中枢胆碱能功能衰退有关〔9〕。Nemoto等〔10〕利用在体实验研究了DEX，咪达唑仑和异丙酚对大鼠大脑皮质Ach释放的影响，实验中分别使用DEX，咪达唑仑和异丙酚诱导大鼠出现相同程度的镇静。结果表明，DEX组，在给药后15 min大脑皮质Ach的释放即开始下降，其数值虽为未给药前的(74%±12%)，但并无统计学意义；而在异丙酚组，大脑皮质Ach的释放在给药后45 min受到了显著抑制，其数值为未给药前的(32%±16%)，但在停止注射异丙酚后，其数值很快就恢复了基础值；咪达唑仑组大脑皮质Ach的释放受到了更为严重的抑制，在给予咪达唑仑45 min后大脑皮质Ach的释放明显下降，其数值为未给药前的(43%±13%)，甚至在停止注射咪达唑仑后，大脑皮质Ach的释放量仍只有基础值的40%～50%。Huupponen等〔11，12，5〕使用DEX后，进行脑电图和免疫组化分析发现，DEX诱发的镇静睡眠状态与自然睡眠时非快速动眼睡眠相似，即大脑皮质Ach的释放在自然睡眠时也受到抑制。研究〔13〕发现，经蛛网膜下腔给予DEX后，脑脊液和组织液中Ach的浓度增加，并由此介导了镇痛作用的产生。因此，DEX在激活α2肾上腺素能受体发挥镇静镇痛作用的同时，还间接激活了中枢胆碱能神经系统，从而增加了中枢Ach的释放，对预防POCD的发生起了一定的作用。

2 DEX的抗炎作用

炎症免疫反应在POCD的发病机制中具有重要作用〔14，15〕。正常情况下，中枢神经系统内难以测出炎性细胞因子，但在术中缺血、再灌注损伤、细菌内毒素、兴奋性毒素等因素的影响下，脑内星形胶质细胞被激活释放许多炎症细胞因子，如白细胞介素(IL)-1β、-6，-8、-10、肿瘤坏死因子(TNF)-α，等。这些因子进而引起诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达，释放大量具有神经毒性的自由基(如超氧阴离子自由基、羟自由基等)，导致强烈的氧化应激反应，造成神经细胞的损伤、死亡〔16〕。手术创伤使神经胶质细胞激活，促炎性细胞因子释放增加，使海马组织产生炎症反应，海马区IL-6、-1β含量明显增加。而IL-6，-1β又能够调节淀粉样前体蛋白(APP)的合成，IL-6，-1β也可通过上调神经元核因子(NF)-κB相关核复合物的表达来增强APP的转录〔17，18〕。APP在β，γ-分泌酶的作用下，水解产生β-淀粉样蛋白(Aβ)。 而Aβ在脑内的聚集可以产生细胞毒性，促进细胞凋亡。由此可见，IL-6，-1β含量增加可引起海马神经元凋亡，导致患者认知功能损害。

Nishina等〔19〕首先在体外研究了DEX对人类中性粒细胞功能的影响，结果表明，DEX不影响中性粒细胞的趋化吞噬作用和超氧化物酶的产生；也不影响中性粒细胞内由于趋化因子的作用而导致的钙离子浓度的增加，故DEX可以安全地用于患有感染、败血症及系统性炎症的患者。随后，Taniguchi等〔20〕研究了DEX对内毒素血症休克老鼠死亡率和炎症反应的影响，发现应用DEX后，老鼠的死亡率由94%下降到44%，而且应用DEX后，血浆中TNF-α、IL-6等细胞因子明显下降。Qiao等〔21〕给患有急性且严重败血症的小鼠应用DEX和咪达唑仑镇静，小鼠死亡率由90%分别降低至20%和30%。死亡率的降低是由于DEX和咪达唑仑均降低了TNF-α的表达。但是相比于咪达唑仑，DEX还能降低IL-6水平及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表达。将DEX应用于老年患者腹部手术中，炎症介质因子TNF-α、IL-6的释放也明显减少，POCD的发生也因此而降低〔22〕。

以上研究均提示，DEX在发挥其镇静作用的同时，还有抑制炎症介质释放的作用。右旋美托咪啶抑制炎症介质释放可能与以下几个方面有关：激活胆碱能抗炎通路、下调NF-κB表达的炎症途径、抑制Toll受体2，4/NF-κB/促丝裂原激活蛋白激酶(TLR-2，4/NF-κβ/MAPKs)炎症通路。因此，DEX通过抗炎作用可以减少POCD的发生。

3 DEX抑制神经元凋亡

Tanzi〔23〕研究发现，POCD与阿尔茨海默病(AD)发病都与神经元突触丢失及突触功能障碍有关。目前基础研究表明：全麻药可以引起发育期啮齿类和灵长目类动物大脑的结构改变，并导致长期认知功能障碍〔24～26〕。研究发现〔27〕，全身麻醉药物作用于发育中的大鼠后，可通过药物对神经突触的毒性作用，诱发炎性细胞因子的释放，使脑部神经细胞凋亡增多。这些药物包括GABA受体的激动剂(如异丙酚、异氟烷等)、NMDA受体阻滞剂〔如氯胺酮、一氧化二氮(笑气)、氙气等〕及对这两类受体均有作用的药物(如乙醇等)。全麻药引起发育期大脑退行性病变包括诱导发育期神经元凋亡、影响突触可塑性及神经前体细胞增殖和分化等，从而影响发育期及成熟期大脑的结构和功能，导致长期的学习和记忆功能障碍。POCD与AD存在某些相同的病理改变。那么，高度磷酸化的微管相关蛋白(tau蛋白)的表达增加可能会增加POCD的发生〔28〕。Planel等〔29〕研究发现麻醉和Tau蛋白变化有关联，但Tau蛋白磷酸化并不是麻醉本身引起的，而是麻醉中低温抑制了磷酸酯酶活性并继发tau蛋白过度磷酸化，这也许是POCD发生的可能原因。Zhang等〔30〕用缺血缺糖诱导C6神经胶质细胞的损伤，然后再用DEX来干预。结果发现：C6细胞的活力由48.8%上升至67.4%。而DEX这一作用的发挥主要是通过激活I2咪唑啉受体-磷脂酰肌醇3蛋白激酶-蛋白激酶B信号转导通路，进而抑制了糖原合成激酶(GSK)-3β的活性。CSK-3β是Tau蛋白磷酸化的关键蛋白激酶，一旦GSK-3β的活性受抑制，那么Tau蛋白磷酸化就减少，神经细胞的功能就能得到更好的发挥。Sanders等〔31〕研究也发现，DEX能抑制异氟烷诱导的Caspase-3的表达，增加B细胞淋巴瘤/白血病Bcl-2和磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)蛋白的表达。

故DEX能够抑制促细胞凋亡的蛋白酶，激活抗细胞凋亡的蛋白酶，发挥抗细胞凋亡的作用，对预防POCD的发生起了一定的作用。

4 其 他

DEX作为新型高选择性α2受体激动剂，能更好地维持围术期的血流动力学稳定。施彩凤等〔32〕研究发现，0.5 μg/kg DEX行神经外科手术全麻诱导，可明显降低脑电双频指数值，较单用咪达唑仑组血流动力学指数更稳定。术中平均动脉压<50 mmHg与术后认知功能的降低有关〔33〕。术后精神障碍与术中或术后持续低血压有关〔34〕。此外，DEX与其他全身麻醉药物有协同作用，同时使用PEX，可以减少全身麻醉药物的使用，进而最大限度地降低了POCD的发生。

5 参考文献

1Khan ZP，Ferguson CN，Jones KM.Alpha-2 and imidazoline receptor agonists.Their pharmacology and therapeutic role〔J〕.Anesthesia，1999；54(2)：146-65.

2Kamibayashi T，Maze M.Clinical uses of alpha2-adrenergic agonists〔J〕.Anesthesiology，2000；93(5)：1345-9.

3Steinmetz J，Christensen KB，Lund T，etal.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction〔J〕.Anesthesiology，2009；110(3)：548-55.

4Chen J，Yan J，Han X.Dexmedetomidine may benefit cognitive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly patients〔J〕.Exp Ther Med，2013；5(2)：489-94.

5Celesia GG，Jasper HH.Acetylcholine released from cerebral cortex in relation to state of activation〔J〕.Neurology，1966；16(11)：1053-63.

6Cooper JR.Unsolved problems in the cholinergic nervous system〔J〕.Neurochemistry，1994；63(2)：395-9.

7Kayama Y，Koyama Y.Brainstem neural mechanisms of sleep and wakefulness〔J〕.Eur Urol，1998；33(suppl 3)：12-5.

8Kayama Y，Koyama Y.Control of sleep and wakefulness by brainstem monoaminergic and cholinergic neurons〔J〕.Acta Neurochir Suppl，2003；87：3-6.

9Dodds C，Allison J.Postoperative cognitive deficit in the elderly surgical patient〔J〕.Anaesth，1998；81(3)：449-62.

10Nemoto C，Murakawa M，Hakozaki T，etal.Effects of dexmedetomidine，midazolam，and propofol on acetylcholine release in the rat cerebral cortex in vivo〔J〕.J Anesth，2013;27(5):771-4.

11Huupponen E，Maksimow A，Lapinlampi P，etal.Electroencephalogram spindle activity during dexmedetomidine sedation and physiological sleep〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2008；52(2)：289-94.

12Nelson LE，Lu J，Guo T，etal.The alpha2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine converges on an endogenous sleep-promoting pathway to exert its sedative effects〔J〕.Anesthesiology，2003；98(2)：428-36

13Klimscha W，Tong C，Eisenach JC.Intrathecal alpha 2-adrenergic agonists stimulate acetylcholine and norepinephrine release from the spinal cord dorsal horn in sleep.An in vivo microdialysis study〔J〕.Anesthesiology，1997；87(1)：110-6.

14Mathew JP，Podgoreanu MV，Grocott HP，etal.Genetic variants in P-selectin and C-reactive protein influence susceptibility to cognitive decline after cardiac surgery〔J〕.Am Coll Cardiol，2007；49(19)：1934-42.

15Caza N，Taha R，Qi Y，etal.The effects of surgery and anesthesia on memory and cognition〔J〕.Prog Brain Res，2008；169：409-22.

16Tuppo EE，Arias HR.The role of inflammation in Alzheimer's disease〔J〕.Int Biochem Cell Biol，2005；37(2)：289-305.

17Ma G，Chen S，Wang X，etal.Short-term interleukin-1(beta) increases the release of secreted APP(alpha) via MEK1/2-dependent and JNK-dependent alpha-secretase cleavage in neuroglioma U251cells〔J〕.Neurosci Res，2005；80(5)：683-92.

18Liao YF，Wang BJ，Cheng HT，etal.Tumor necrosis factor-alpha，inter-leukin-1beta，and interferon-gamma stimulate gamma-secretase-mediated cleavage of amyloid precursor protein through JNK-dependent MAPK pathway〔J〕.Biochemistry，2004；279(47)：49523-32.

19Nishina K，Akamatsu H，Mikawa K，etal.The Effects of clonidine and dexmedetomidine on human neutrophil functions〔J〕.Anesth Analg，1999；88(2)：452-8

20Taniguchi T，Kidani Y，Kanakura H，etal.Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats〔J〕.Crit Care Med，2004；32(6)：1322-6.

21Qiao H，Sanders RD，Ma D，etal.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague Dawley rats〔J〕.Crit Care，2009；13(4)：R136.

22莫 坚，莫桂熙，刘亦君,等.盐酸右旋美托咪啶对老年腹部手术患者术后认知功能障碍的影响〔J〕.实用医学杂志，2012；28(24)：4150-2.

23Tanzi RE.The synaptic Abeta hypothesis of Alzheimer disease〔J〕.Nat Neurosci，2005；8(8)：977-9.

24Kodama M，Satoh Y，Otsubo Y，etal.Neonatal desflurane exposure induces more robust neuroapoptosis than do isoflurane and sevoflurane and impairs working memory〔J〕.Anesthesiology，2011；115(5)：979-91.

25Brambrink AM，Evers AS，Avidan MS，etal.Ketamine-induced neuroapoptosis in the fetal and neonatal rhesus macaque brain〔J〕.Anesthesiology，2012；116(2)：372-84.

26Lemkuil BP，Head BP，Pearn ML，etal.Isoflurane neurotoxicity is mediated by p75NTR-RhoA activation and actin depolymerization〔J〕.Anesthesiology，2011；114(1)：49-57.

27Jevtovic-Todorovic V，Hartman RE，Izumi Y，etal.Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits〔J〕.Nenroscience，2003；23(3)：876-82.

28Guillozet AL，Weintraub S，Mash DC，etal.Neurofibrillary tangles，amyloid，and memory in aging and mild cognitive impairment〔J〕.Arch Neurol，2003；60(5)：729-36.

29Planel E，Richter KE，Nolan CE，etal.Anesthesia leads to tau hyperphosphorylation through inhibition of phosphatase activity by hypothermia〔J〕.Neuroscience，2007；27(12)：3090-7.

30Zhang F，Ding T，Yu L，etal.Dexmedetomidine protects against oxygen-glucose deprivation-induced injury through the I2 imidazoline receptor-PI3K/AKT pathway in rat C6 glioma cell〔J〕.Pharm Pharmacol，2012；64(1)：120-7.

31Sanders RD，Sun P，Patel S，etal.Dexmedetomidine provides cortical neuroprotection：impact on anaesthetic-induced neuroapoptosis in the rat developing brain〔J〕.Acta Anaesthesiol Scand，2010；54(6)：710-6.

32施彩凤，张 林，陈思佳，等.右旋美托咪啶在全麻诱导中对脑电双频谱及血流动力学指数的影响〔J〕.青岛大学医学院学报，2012；48(1)：59-61.

33Newman MF，Kramer D，Croughwell ND，etal.Differential age effects of mean arterial pressure and rewarming on cognitive dysfunction after cardiac surgery〔J〕.Anesth Analg，1995；81(2)：236-42.

34张挺杰，皋 源，江 燕，等.老年患者术后精神障碍的发生率和病因分析〔J〕.临床麻醉学杂志，2003；19(2)：98-9.