三阴型化疗耐药乳腺癌中PI3K/Akt信号通路生物学功能的研究

潘鸿庆 金贤德 葛 麟 贾举闻 张 浩

1.深圳市龙岗区第二人民医院，广东深圳 518172；2.深圳市龙岗区平湖人民医院，广东深圳 518111；3.深圳市龙岗区南湾人民医院，广东深圳 518129

三阴型乳腺癌（TNBC）是指患者雌激素、孕激素受体及人类表皮生长因子受体-2均为阴性表达的乳腺癌人群，约占乳腺癌总发病了的10%～16%[1]。该类乳腺癌患者虽然近期疗效可观，但是转移及复发率较高，耐药性显著[2]。目前，分子靶向药物治疗在TNBC患者中取得一定疗效。为探讨三阴型化疗耐药乳腺癌中磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路生物学功能，该研究选取2009年1月—2011年12月该院收治的49例三阴型化疗耐药性乳腺癌患者作为观察对象，患者采用PI3K/Akt抑制剂雷帕霉素口服液治疗，效果显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的49例三阴型化疗耐药性乳腺癌患者作为观察对象，均为女性，年龄 24～73 岁，平均年龄（45.5±3.5）岁，病程 0.5～17年，平均病程（5.5±3.5）年。 病理分型：浸润性导管癌 15例，腺癌11例，黏液腺癌12例，髓样癌11例。转移情况：肺11例，肝13例，骨髓12例，淋巴结15例，脑4例；单部位转移 23例，2部位及以上转移患者26例。入选标准[3]：①所有患者均经病理活检、影像学检查、免疫组化检测确诊；②卡氏评分（KPS）≥70；③予以生存期5个月也上；④对曲妥单抗耐药：曲妥单抗治疗2个疗程以上且无效；⑤所有患者三大常规、血糖稳定，心、肝、肾功能正常。

1.2 治疗方法

采用PI3K/Akt抑制剂雷帕霉素口服液治疗，初始剂量15～25 mg/次，2 次/d，7 d 后降至 8～12 mg/次，2 次/d，治疗 12 个疗程，用药期间检测血药浓度 （血药浓度保持在10～12 ng/mL为宜）以保障疗效。

1.3 分析方法

采用免疫组织化学分析法（S-P法）[4]检测49例患者乳腺组织，Western Blotting法检测癌组织中PI3K/Akt表达情况。

1.4 观察指标及疗效评价

患者疗效果采用WHO实体肿瘤疗效评价标准[5]分析：CR：完全缓解、PR：部分缓解、SD稳定、PD进展，总有效率以 （CR+PR）%。观察患者治疗期间的不良反应采用WHO评定的抗癌药物毒性反应分级标准进行，分为0～Ⅳ级。

1.5 统计方法

采用SPSS16.0软件对数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，进行t检验，计数资料用百分率表示，采用χ2检验。

2 结果

2.1 规范治疗后转移部位改善情况

49例患者治疗后，CR 占 51.02%（24），PR 占 30.61%（15），SD 占 16.33%（8），PD 占 4.08%（2），总有效率为 79.59%（39），较治疗前疗效显著，差异有统计学意义（χ2=15.214，P＜0.05）。 见表 1。

表1 规范治疗后转移部位改善情况

2.2 12个月规范治疗后不良反应评价

治疗期间常见不良反应主要为血小板减少、高血脂、皮肤毒性、转氨酶增高，见表2。

表2 规范治疗后不良反应评价[n(%)]

2.3 治疗前后不同癌组织内的PI3K/Akt表达率变化

乳腺癌组织PI3K/Akt表达率治疗前后差异有统计学意义（χ2=23.193，P＜0.05）；转移灶癌组织 PI3K/Akt表达率治疗前后差异有统计学意义（χ2=15.293，P＜0.05）。 见表 3。

表3 治疗前后PI3K/Akt表达率变化[n(%)]

3 讨论

三阴型乳腺癌患者出现曲妥单抗药物耐药的主要原因PI3K/Akt通路有关。与近年来，分析生物学研究在乳腺癌发病机制及治疗中越发受到重视。李迅等[6]研究表明，乳腺癌耐药及转移均于磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）的信号转导通路密切相关。PI3K/Akt通路广泛存在于人体正常组织细胞中，参与细胞生长、增值等全过程，是多种生长因子增值、分化必须的信号通路。Akt作为激活磷脂酰肌醇必须的蛋白激酶，参与磷酸化全过程。研究表明[7]，恶性肿瘤转移机制与肿瘤标记物、表面结构等多种因素有关。国内研究证实，PI3K/Akt信号通路与乳腺癌转移关系肯定，主要通过影响癌细胞骨架形成、组织新生血管反应及抑制肿瘤淋巴管新生情况等途径，干预乳腺癌转移方式及结局。

雷帕霉素是一种新型的低毒性、疗效好的免疫抑制剂，通过阻断多种细胞因子传导通路，阻断细胞增殖及分裂过程[8]。肿瘤学认为，雷帕霉素能够抑制淋巴瘤、肺癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞的增值及分裂过程。雷帕霉素是PI3K/Akt信号通路的高效抑制剂，主要抑制Akt下游的mTOR分子活化，导致mTOR翻译效率降低，减少下游分子增值分裂活动度，下游分子中的多种蛋白在癌细胞转录及翻译中起到良好效果[9]。通过雷帕霉素处理后，一些mRNA分子中的癌蛋白和调控蛋白受到抑制。雷帕霉素也可以阻碍CDK的活化和增值。雷帕霉素治疗三阴型乳腺癌的总体思路是诱发癌细胞生长周期停留在G1期，促进细胞凋亡过程，抑制肿瘤血管的增值及生长[10]。该药治疗中不良反应常见为血小板减少、高血脂等，但是不良反应总体比较轻微，停药后即可消除，无需对症治疗。

观察数据显示，经过雷帕霉素治疗后，患者乳腺的癌组织及转移部位的癌组织疗效肯定，对比PI3K/Akt表达量，治疗后显著降低，表明PI3K/Akt信号通路可以增强三阴型乳腺癌患者对多种内分泌治疗的耐药性。不良反应对患者生活质量无影响，停药后即可缓解。

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