卵巢癌的免疫学病因研究进展

赵雪春 黄海波(广西脑科医院妇产科，柳州 545005)

近年来，随着对卵巢癌病因认识的加深和免疫技术的发展，人们对于卵巢癌的发病过程有了更深刻的了解。许多研究表明，卵巢癌的发生、发展与机体的免疫功能失调密切相关，卵巢癌的免疫机制研究日益受到重视。现将近年来对卵巢癌免疫学病因的新认识综述如下。

1 卵巢癌与细胞免疫

免疫细胞可以说是人体的健康卫士，对外来不好的物质或自身产生的变异或死亡的细胞有吞噬作用，始终站在体内抗癌的一线上。当机体免疫力下降，免疫细胞减少不足以吞噬癌细胞，使得癌细胞有机会不断繁殖生长和转移。

1.1 固有免疫细胞 主要包括中性粒细胞、单核吞噬细胞、树突状细胞、NK-T细胞、NK细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。固有免疫细胞主要是发挥非特异性抗感染效应，是机体在长期进化中形成的防御细胞，能对侵入的病原体迅速产生免疫应答，能清除体内损伤、衰老或畸变的细胞［1］。

1.2 巨噬细胞 巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，广泛参与免疫应答、免疫效应与免疫调节。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的浸润与肿瘤的预后不良明显相关。在肿瘤组织中，TAM浸润密度越高，调节性T细胞(Treg)越呈升高趋势，这类以CD25为标记的Treg细胞主要司职免疫抑制作用，可抑制CD4和CD8反应性T细胞的活化及增殖，CD25调节性淋巴细胞增多;并通过分泌免疫抑制性细胞因子(IL-10、IL-4、TGF-β 等)进一步降低免疫效能［2，3］。

1.3 T细胞 T细胞主要功能是介导细胞免疫 根据功能分为几个不同亚群，如辅助性T细胞、杀伤性T细胞和调节性T细胞。T细胞的活化需要双信号的刺激，第一信号来自T细胞受体(TCR)与抗原肽-MHC复合物相互作用;第二信号来自抗原提呈细胞(APC)上的B7家族分子与其在T细胞上的配体CD28家族分子相结合产生的协同刺激信号。只有双信号共同刺激才能有效地激活T细胞发挥相应的免疫功能。若缺乏第二信号的辅助功能，T细胞将处于克隆无能或无应答状态，无法有效地杀伤肿瘤细胞，使肿瘤细胞得以发生发展及浸润转移［4］。激活的CD4+T细胞分泌两类截然不同、具有拮抗性质的细胞因子，一是促炎特性的细胞因子辅助性T细胞质(Th1型)，包括干扰素(IFN-γ)和白细胞介素(IL-2)。二是抗炎特性的细胞因子(Th2型)，如IL-4和IL-10。卵巢癌T细胞免疫功能处于持续抑制状态，并呈现偏向Th2型免疫反应的分化，使机体对病原体的易感性明显增加，进一步促进了卵巢癌的发展。

1.4 自然杀伤细胞(NK细胞) NK细胞作为一类无须致敏而具有细胞毒性的淋巴细胞，在机体的抗肿瘤发生中发挥着重要的免疫监视作用。卵巢癌患者外周血NK细胞活性显著降低，致肿瘤细胞广泛播散，与病变严重程度呈显著负相关。

1.5 B7-H4 B7-H4对T细胞增殖的抑制作用可能是通过减少其IL-2分泌来实现，而负性调节T细胞的活化。机体抗肿瘤免疫的主力是细胞免疫，其中以CD4+T细胞介导的细胞免疫反应为主要方式。卵巢癌的肿瘤相关T细胞促使巨噬细胞分泌IL-6和IL-10。通过自分泌和(或)旁分泌的形式刺激抗原提呈细胞B7-H4表达，同时T细胞数目和肿瘤相关巨噬细胞B7-H4的强度与患者预后呈负相关［4］。

1.6 B淋巴细胞 主要功能是产生抗体介导体液免疫应答和提呈可溶性抗原。IL-6诱导B细胞增殖、分化，产生抗体。

1.7 红细胞 红细胞具有许多免疫活性物质，在抗肿瘤、抗疾病中有着重要的作用。红细胞膜上具有免疫黏附活性的C受体(CR1)，是红细胞最重要的免疫物质。卵巢癌患者的红细胞免疫黏附能力低下，携带免疫复合物至网状内皮系统吞噬销毁的能力下降［5］。

1.8 内皮细胞 内皮细胞是一类在炎症时高表达的黏附细胞，能与血液中单核细胞及巨噬细胞表面黏附分子相互作用，介导白细胞穿过血管壁，引发炎症效应。而肿瘤细胞局部的缺氧及炎性状态都能吸引内皮细胞定向募集于肿瘤细胞的表面，通过自身以及巨噬细胞信号传导等途径，其表面受体与VEGF结合表达，共同作用于肿瘤细胞，促血管新生及原有血管修复重建，使得肿瘤恶性进展程度加剧。

1.9 免疫无反应性 无反应性是一种对抗原的无反应状态，即T淋巴细胞对特异性抗原不能产生增殖反应或分泌细胞因子。T淋巴细胞出现无反应可能的机制是，免疫应激引起内源性糖皮质激素的释放，造成大量淋巴细胞和胃肠道上皮细胞的凋亡，从而触发T细胞无反应性或抗炎细胞因子产生，损害机体对抗原的反应。

1.10 免疫细胞的凋亡 有资料证实，卵巢癌可造成严重的、进行性和凋亡介导的免疫细胞丢失。尽管CD8+T细胞、自然杀伤细胞或巨噬细胞没有损失，但卵巢癌能显著降低B细胞、CD4+T细胞和滤泡样树突状细胞的水平［2］。淋巴细胞和树突状细胞(DC)的缺失尤为重要，B细胞、CD4+T细胞和DC的缺失能减少抗体的产生、下调巨噬细胞激活和抗原提呈能力。凋亡T淋巴细胞与外周血单核细胞相作用时，单核细胞产生抗炎细胞因子水平显著增加而促炎细胞因子的生成明显减少，提示凋亡的淋巴细胞影响了机体促炎和抗炎反应平衡，严重损害了机体免疫系统对病原体的反应能力。

1.11 免疫细胞功能的改变 DC是最重要的抗原提呈细胞，在连接宿主对微生物的固有性和适应性免疫反应中发挥关键作用。卵巢癌时，循环中单核细胞和DC发生持续性功能失活，除了外周血DC数目减少外，抗原提呈细胞的功能性受损也将造成机体防御能力的削弱。卵巢癌症早期，血中DC的减少程度与疾病严重性、病死率上升密切相关。卵巢癌能引起骨髓、脾脏和淋巴结Gr-1+CD11b+细胞大量扩增，并表达IL-10和其他细胞因子。Gr-1+细胞的扩增是通过IFN-γ的抑制作用，使CD8+T细胞耐受，引起卵巢癌时机体免疫反应向Th2功能性分化，从而介导免疫应答低下［5］。

2 卵巢癌与细胞因子

细胞因子:是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。

2.1 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 卵巢癌患者腹腔液及异位病灶组织中MCP-L的含量增加，它可通过募集并激活外周血单核细胞进入腹腔，导致腹腔液中巨噬细胞的数量及活性增加，参与卵巢癌的发病过程。

2.2 白细胞介素 白细胞介素(IL)在肿瘤细胞的增生及恶性进展过程中起反向抑制的调节作用，IL在抗肿瘤机制中起的作用还与其本身能诱导一氧化氮(NO)的产生有关。IL-8作为肿瘤细胞自分泌的生长因子诱导自身增殖，促进肿瘤的生长，促使白细胞趋化进入肿瘤组织并引起内皮细胞增殖形成血管，从而加速肿瘤的生长和转移。IL-8可能通过胶原酶Ⅳ的活性表达黏附分子等途径促进肿瘤转移。

2.3 表皮生长因子受体(EGFR)是重要的细胞信号传导通路蛋白 EGFR及其下游信号通路蛋白可引起细胞核内一系列靶基因的转录和翻译，促进癌细胞生长，增强肿瘤细胞的表型，与肿瘤细胞的增殖、生长和转移等密切相关。因此，阻断这一信号通路对肿瘤的治疗起重要作用［6］。

2.4 吲哚胺 2，3-二氧酶 吲哚胺 2，3-二氧酶(IDO)抑制TIL细胞和NK细胞对肿瘤组织的渗入作用，提示IDO在体内对卵巢癌的促进作用是通过抑制机体抗肿瘤免疫实现的。IDO在肿瘤细胞和肿瘤引流淋巴结树突状细胞中的表达导致肿瘤对机体免疫系统耐受，发生免疫逃逸［7］。

2.5 免疫球蛋白超家族 癌胚抗原(CEA)存在于胚胎、胃肠黏膜上皮与一些恶性组织的细胞表面。甲胎蛋白(AFP)不仅是原发性肝癌的较为敏感的肿瘤标志物，而且对生殖系统的恶性肿瘤也有一定的诊断价值。糖类抗原CA125是一种卵巢相关抗原，CA125的升高水平与卵巢癌的恶性程度有明显的相关性，对卵巢癌的诊断具有重要的作用［8］。

2.6 附睾上皮分泌蛋白4 附睾上皮分泌蛋白4(HE4)在卵巢恶性肿瘤中表达上调，在癌组织中HE4的mRNA表达亦很高，并且在卵巢癌的早期组织中表达有上升的趋势。HE4是卵巢癌的相关基因，可以作为一种有效的卵巢肿瘤标志物，HE4基因的启动子对卵巢癌的靶向性基因治疗起主要的作用。

2.7 发育及DNA损伤反应调节基因1(REDD1)REDD1可能通过影响mTOR活动从而涉及缺氧依赖的肿瘤抑制途径。REED1通过促进增殖，上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bc1-xL等的表达，抑制细胞的凋亡活性，从而涉及卵巢癌的发生［9］。

2.8 血清铁蛋白(SF) 卵巢癌患者SF水平较卵巢良性肿瘤和正常患者明显增高。这是因为肿瘤细胞具有较强的合成SF异构体的能力，当机体发生恶性肿瘤时，癌细胞迅速作扩增，引起组织细胞坏死，导致网状内皮系统细胞增生活跃，诱导SF合成增高，而且SF增高的水平与恶性肿瘤的部位、大小和性质等因素有关，与肿瘤病变进展有关［10］。

2.9 溶血磷脂酸(LPA) LPA可刺激体内外卵巢癌细胞的生长及增殖，尤其是与卵巢恶性肿瘤的发生发展密切相关。LPA能增加卵巢癌细胞的增殖能力;卵巢上皮癌患者血浆LPA水平与肿瘤的进展有相关，与卵巢癌的生长、浸润和转移过程相关［11］。

2.10 碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF) 具有促进肿瘤血管生成和细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡等活性，从而促进肿瘤的发生发展［12］，与肿瘤的生物学行为、治疗的敏感性等因素密切相关［13］。它能较客观地反映卵巢肿瘤的恶性程度，并与肿瘤的血管形成密切相关［14］。

2.11 转化生长因子β(TGF-β) 是一种多功能蛋白质，参与分化、细胞凋亡及免疫调节多种细胞的生长，TGF-β1是TGF-β的主要存在形式，可与相应受体结合后阻止c-myc基因的转录和表达，抑制肿瘤内皮细胞增殖［15］。TGF伴随肿瘤的发展，肿瘤细胞自分泌大量TGF因子，这些因子在肿瘤进展、浸润及转移等方面起重要作用［16］。

2.12 骨桥蛋白 骨桥蛋白是在骨基质中发现的分泌型钙结合磷酸化糖蛋白。骨桥蛋白同卵巢恶性肿瘤的分期、分化、有无转移及患者生存期等因素密切相关［17］。

2.13 E-cad E-cad是多种肿瘤侵袭及转移的抑制因素 E-cad基因表达的恢复有助于调节细胞的黏附能力，抑制癌细胞的种植转移，对卵巢癌的增殖、转移起到了重要的抑制作用［18］。E-cad在晚期低分化卵巢癌中的表达明显低于早期高分化卵巢癌，且E-cad和DNMT1的表达与上皮性卵巢癌的恶性程度有关［19］。

2.14 上皮型钙黏连蛋白(E-钙黏连蛋白，E-cadherin) E-cadherin参与了多种肿瘤的发生［20］，在肿瘤的早期发生、浸润和转移中均起着重要作用，其表达与卵巢癌的浸润和转移密切相关。血清可溶性E-钙黏连蛋白(sEC)高表达与多种恶性肿瘤预后相关［20］。E-cadherin在卵巢癌原发灶的表达分别和卵巢癌的分化和淋巴结转移有关，在卵巢癌原发灶的表达均低于转移灶［21］。血清sEC的表达浓度与卵巢癌的国际妇产科协会(FIGO)分期呈正相关，高分期的卵巢癌患者血清sEC的表达浓度显著升高［22］。

2.15 癌干细胞(CSC)能自我更新、多样分化、扩增、促进肿瘤生长［23］。卵巢癌CSC细胞表面标记CD44是细胞外基质黏附性分子，CD44在淋巴细胞归巢、细胞基质黏附、存活、血管生成、细胞增殖分化、死亡和迁移过程中作用重大［24］。

2.16 表皮生长因子 表皮生长因子受体在70%的癌症患者中过度表达，这可能与许多肿瘤的发生发展及抗药有关。生长因子受体作用机制是通过激活细胞内的酪氨酸激酶影响细胞的生长和分化。

2.17 肿瘤坏死因子(TNF) TNF促进T细胞主要组织相容性复合物Ⅰ类抗原(MHCⅠ)的表达，而肿瘤细胞中常有MHCⅠ的缺乏，使肿瘤细胞内抗原无法提呈，导致CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL)无法识别，杀伤肿瘤细胞。TNF的放大信号作用恰恰能弥补抗原表达的缺失，增强CD8细胞对肿瘤杀伤的能力。TNF可引起卵巢表面上皮细胞生长，降低卵巢癌细胞生长，可使约40%的肿瘤MHCⅠ、肿瘤抗原提呈蛋白表达增强。TNF在卵巢癌病人的发病机理和病理损伤过程中起了举足轻重的作用，是患者的肿瘤导致的炎症反应激活巨噬细胞的结果［25］。

2.18 血管内皮生长因子(VEGF) VEGF参与了卵巢癌的发生和发展过程，与卵巢癌的诊断、治疗和预后密切相关。VEGF在卵巢癌中的功能主要是促进血管内皮细胞的增殖，促进内皮细胞的变形、移动，使其进入胶原，形成新生血管;使微静脉、小静脉的通透性增加，有利于蛋白质大分子外渗，形成纤维蛋白原，支持内皮细胞的生长。此外，VEGF还能促进内皮细胞的移动，有利于血管形成，有利于肿瘤细胞的脱落，促进卵巢癌的腹腔转移。VEGF能有效控制血管生成因子对淋巴管的刺激增生作用，降低淋巴管的生成速度，改善卵巢癌的预后［25］。

2.19 Fas(c/Apo-1) Fas(c/Apo-1)是肿瘤坏死因子(TNF)-神经生长因子(NGF)受体超家族成员，在调控细胞凋亡方面起重要作用。膜型Fas(mFas)接受凋亡信号，是启动细胞凋亡的开关，诱发肿瘤细胞的凋亡;无跨膜部分可中和细胞外周的FasL，抑制肿瘤细胞发生凋亡，从而使癌细胞获得免疫逃避能力，促使其不断生长。可溶型Fas(sFas)基因在各类卵巢肿瘤组织中均有高频表达，并且具有可以分泌到体液中的特点，故sFas可作为卵巢肿瘤检测和预后监测的一个候选基因［26］。

2.20 间皮素 间皮素在正常组织中几乎不表达，但是当机体发生癌变时，其含量会大大增加，在恶性间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌等恶性肿瘤中呈高表达，故间皮素具有监测某些肿瘤的作用。

2.21 肿瘤特异性生长因子 肿瘤特异性生长因子在肿瘤形成的早期就会表现出高浓度。能有助于早期诊断卵巢癌，早期评估病情严重程度，监测病情进展情况和预测远期疗效等，是诊断卵巢癌的重要检测指标。

2.22 卵泡抑素(FS) FS与激活素共同存在、共同表达构成一个维持卵巢正常生长的平衡系统，调控卵巢排卵和卵巢损伤上皮的修复与细胞增殖，其中一项的过度表达或另一项的减少引起的激活素-FS系统的失衡，伴随卵巢生理过程的失调和肿瘤的发生［27-29］。

3 卵巢癌与肿瘤微环境

肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、基质细胞、细胞因子、免疫细胞等共同构成的肿瘤局部的病理环境，具有组织缺氧、酸中毒、间质高压等特点。恶性肿瘤的发生、发展以及转移、预后都与肿瘤细胞的内外环境因素有着密切关联。由于肿瘤细胞周围存在局部缺氧环境，因此肿瘤细胞需要通过基因表达的改变，如上调缺氧诱导因子(HIF)激活细胞增殖，促进血管新生和下调细胞凋亡水平适应整个肿瘤微环境的变化，使其在缺氧条件下能继续存活甚至进行增殖［30］。

总之，免疫机制在卵巢癌的发生发展各环节起着重要的作用。卵巢癌出现一系列的免疫功能紊乱，包括免疫监视、抗原提呈细胞和T淋巴细胞的广泛性功能失调、各种免疫活性细胞分泌物的增高、免疫细胞凋亡、促炎/抗炎细胞因子平衡破坏、单核细胞失活及巨噬细胞噬菌作用减弱等，造成宿主对微生物及其毒素的反应发生异常改变，免疫异常对卵巢癌的种植、黏附、增生具有直接或间接作用，从而诱发卵巢癌的不断发展与恶化。

［1］谢 兰，林 丽，岳 军.304例重度子痫前期患者终止妊娠时机和妊娠结局分析［J］.四川医学，2012，33(7):1147-1149.

［2］Hoechst B，Ormandy LA，Ballmaier M，et al.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocel:lular carcinoma patients induces CIM CD25 Foxp3 T cells［J］.Gastroenterology，2008，135(1):234-243.

［3］Lesokhin AM，Hohl TM，Kitano S，et al.MonocyticCCR2 myeloidderived suppressor cells promote immune escape by limiting activated CD8 T-cell infiltration into the tumor microenvironment［J］.Cancer Res，2012，72(4):876-886.

［4］马 哲，张 虹.B7-H4蛋白在上皮性卵巢癌中的研究进展［J］.实用临床医学，2012，13(4):153-156.

［5］Yokoyama I，Waxman F.Differential susceptibility of immunecomplexs to release from the erythrocyte CR，receptor by factort［J］.Mol Immunol，1994，31(4):227.

［6］李 毅，许明芳，顾咸庆，等.多肿瘤标志物蛋白芯片检测中铁蛋白在恶性肿瘤中的诊断价值［J］.重庆医学，2012，41(19):1355-1358.

［7］王绍佳，杨宏英.IDO在卵巢恶性肿瘤中的研究进展［J］.中外医学研究，2012，10(25):153-155.

［8］龚天美.血清HE4、CA125、TSFA检测在卵巢癌诊断中的价值［J］.中国医药指南，2012，10(26):531-532.

［9］Chang B，Liu G，Yang G，et al.REDD1 is required for RAS.media ted transformation of human ovarian epithelial cells［J］.Cell Cycle，2009，8(5):780-786.

［10］吴卫元，杨永青.铁蛋白增高对机体的不利影响［J］.中国血液流变学杂志，2011，21(3):517-519.

［11］庞秋霞，张建红，米志宽，等.卵巢肿瘤患者血浆溶血磷脂酸测定及临床意义［J］.延安大学学报(医学科学版)，2012，10(2):4-6.

［12］Kottakis F，Polytarchou C，Foltopoulou P，et al.FGF-2 regulates cell proliferation，migration，and angiogenesis through an NDY1/KDM2B-mir-101-EZH2 pathway［J］.Molecular Cell，2011，43:285-298.

［13］Sharon EJ，Jonathan B，Chen XQ，et al.Polymorphisms in the FGF2 gene and risk of serous ovarian cancer:results from the Ovarian Cancer Association consortium［J］.Twin Res Hum Genet，2009，12(3):269-275.

［14］李小飞，张 帆，顾 倩，等.卵巢交界性肿瘤中b-FGF的表达及其与微血管密度的关系［J］.皖南医学院学报，2012，31(4):284-286.

［15］Ponzo MG，Lesurf R，Petkiewicz S，et al.Met induces mammary tunor8 with diverse histologies and is associated with poor outcome andhuman basal breast cancer［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(31):12903-12908.

［16］杨 曙，王希成，莫凯岚，等.卵巢癌中转化生长因子及其受体表达与病理特征的关系［J］.临床医学工程，2012，19(9):1467-1469.

［17］谭同焕.骨桥蛋白在卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌组织中的表达研究［J］.医学研究生学报，2012，25(9):1002-1004.

［18］胡 燕，朱燕文，张文辉，等.卵巢上皮性肿瘤患者术前检测血清sE-CAD的临床意义及其与CA125的相关性研究附77例报告［J］.天津医药，2012，40(6):583-584.

［19］曲梵梵，高 媛，李 娜.卵巢上皮性癌组织中E钙黏素基因启动子区甲基化及其表达［J］.中华妇产科杂志，2008，43(9):708-710.

［20］樊冬梅，史惠蓉，陈志敏，等.TGF-β1和E-cadherin在卵巢癌原发灶和转移灶组织中的表达与意义［J］.南方医科大学学报，2010，30(6):1355-1358.

［21］胡燕，朱燕文，张文辉，等.卵巢上皮性肿瘤患者术前检测血清sE-CAD的临床意义及其与CA125的相关性研究附77例报告［J］.新医学，2010，41(2):101-103.

［22］李灿宇，申爱荣，张自森，等.检测血清可溶性E-钙粘连蛋白在卵巢癌手术前后的表达及其意义［J］.河南外科学杂志，2012，18(5):6-7.

［23］许静静，杜涌瑞，张秋月 et al.抗CD44 mAb A3D8对卵巢癌球形体形成细胞增殖和凋亡的影响［J］.天津医药，2012，40(7):641-644.

［24］Hertweck MK，Erdfelderf，Kreuzer，KA et al.CD44 in hematological neoplasias［J］.Ann Hematol，2011，90(5):493-508.

［25］杨春秋.血管内皮生长因子在卵巢癌组织中的表达及临床意义［J］.中国实用医药，2012，7(29):54-55.

［26］王 敏，郭 丽.卵巢癌患者体内可溶型Fas水平测定及其免疫诊断学意义［J］.中华医学研究与实践，2004，2(5):4-5.

［27］陈芳芳，任 平，于 宏，等.血清FS及CA125用于卵巢癌诊断的比较研究［J］.中国实验诊断学，2012，16(8):1411-1413.

［28］Do TV，Kubba LA，Antenos M，等 .The role of activin A and Akt/GSK signaling in ovarian tumor biology［J］.Endocrinology，2008，149(8):3809.

［29］Mabuchi Y，Yamoto M，Minami S，et al.Immunohistochemical localiz-ation of inhibin and activin subunits，activin receptors and Smads in ovarian endometriosis［J］.Int J Mol Med，2010，25(1):17.

［30］季 芳，狄 文.肿瘤微环境影响卵巢癌生物学行为的研究进展［J］.国际妇产科学杂志，2012，39(4):352-355.