儿童原发性和继发性肾病综合征的生物治疗研究进展

周 昱，夏正坤

儿童肾病综合征是儿科常见的肾脏疾病之一，其发病率仅次于急性肾小球肾炎。根据其致病原因可以分为原发性、继发性及先天性。根据2001年中华儿科学会肾脏病学组的定义，原发性肾病综合征是一组大量蛋白尿(>50 mg·kg-1·d-1)、低蛋白血症(<30 g/L)、高脂血症(胆固醇>5.7 mmol/L)、明显水肿的综合征，其中前两项为诊断所必需[1]。继发性肾病是指病因明确的肾病综合征，可由免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等)、糖尿病、感染(如乙肝病毒等)、循环系统疾病、药物中毒等引起，其部分临床表现与原发性肾病综合征相似。无论何种类型的肾病综合征，一旦确诊后应根据中华儿科学会肾脏病学组诊疗指南立即采取有效的措施进行个体化治疗，以减轻或避免并发症的发生。目前临床上儿童原发性及继发性肾病综合征主要首选糖皮质激素治疗，对难治性肾病综合征采用免疫抑制剂联合治疗。随着科学技术的不断发展，越来越多的新型免疫抑制剂被开发及应用。生物制剂治疗是指应用生物大分子进行治疗的方法[2]，包括细胞免疫治疗、基因治疗、细胞靶向治疗等，目前较成熟的是生物细胞免疫治疗，已经受到越来越多的认可，尤其是对肿瘤的治疗[3-4]。近年来，生物制剂用于治疗肾脏疾病成为临床热点，为难治性的原发性和继发性肾病综合征提供了更多有效的治疗方法。本文就生物制剂的分类、生物制剂治疗原发性及继发性肾病综合征的临床应用及生物治疗的应用前景进行综述。

1 儿童肾病综合征的治疗现状

儿童肾病综合征的首选治疗仍以糖皮质激素中长程疗法为主[5]。1917年Esherich首次提出免疫反应参与肾脏疾病的发生与发展，20世纪60年代开始将免疫抑制剂应用于肾病综合征，随着对药物学和临床医学的深入研究，越来越多的免疫抑制剂已取得较好的临床疗效[6-7]。由于肾病综合征患者的病情不一，对免疫抑制剂的敏感程度和耐受能力差异亦较大，目前临床上主要采用个体化的糖皮质激素治疗或糖皮质激素加免疫抑制剂联合治疗的方案。然而，越来越多的难治性肾病综合征患者表现为频繁复发、激素依赖或激素耐药，而生物制剂治疗既能达到免疫抑制的效果，又能最大限度地减少药物不良反应，为儿童肾病综合征的治疗提供了新的方法和选择。

2 生物制剂的分类[8]

2.1 抗体类

2.1.1 多克隆抗淋巴细胞 抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺球蛋白(ATG)。

2.1.2 单克隆抗体 抗CD3单克隆抗体(OKT3，莫罗莫那)、抗CD4单克隆抗体(OKT4)、抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)、抗CD25单克隆抗体(巴利昔单抗、达珠单抗)、抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普)、抗淋巴细胞功能相关抗原(LFA)-1单克隆抗体、抗细胞间黏附因子(ICAM)-1单克隆抗体、抗表皮生长因子受体(EGF-R)单克隆抗体(西妥昔单抗)、抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)单克隆抗体(贝伐单抗)、抗整合素受体抗体(那他珠单抗)、抗人类表皮生长因子受体(HER)-2单克隆抗体(曲妥珠单抗)、抗免疫球蛋白(Ig)-E单克隆抗体(奥马珠单抗)、抗Tac单克隆抗体(赛尼哌)。

2.2 融合蛋白质

2.2.1 球蛋白类 细胞毒T细胞抗原4(CTLA4Ig)和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR:Fc，益赛普)。

2.2.2 毒素类 IL-2 toxin。

2.3 细胞因子及其受体 白介素(IL)-2、IL-4、IL-10、IL-11、干扰素(IFN)-α、IFN-γ及其受体等。

3 原发性肾病综合征的生物治疗

3.1 抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗) (1)作用机制：利妥昔单抗是1997年被批准用于治疗肿瘤的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。CD20在B细胞中呈高表达水平，利妥昔单抗与相应抗原结合后可以抑制B细胞的增殖和分化，最后导致凋亡[9]。利妥昔单抗清除B淋巴细胞的机制包括[10]:①补体依赖的细胞毒性效应(CDC):利妥昔单抗与补体C1q结合，使补体固定于有抗体分子包被的肿瘤细胞表面，介导补体依赖的细胞毒作用；②抗体依赖性细胞介导的细胞毒性效应(ADCC):利妥昔单抗分子的Fc片段与各种效应细胞(包括肿瘤细胞)表面Fc受体结合，激活效应细胞，释放细胞毒性物质，介导抗体依赖的细胞毒途径。由于Fc受体的多态性，患者对利妥昔单抗的敏感程度不尽相同；③直接诱导B淋巴细胞的凋亡[11]:CD20触发凋亡信号导致B细胞破裂[12]。(2)使用方法：根据2011年南京军区南京总医院夏正坤等[13]首次报道的国内第1例成功使用利妥昔单抗治疗儿童硬化性肾炎的方法，用药前采血查CD20+计数高者，根据标准体质量计算法，按体表面积375 mg/m2计算利妥昔单抗用量，将其稀释于5%葡萄糖注射液中缓慢静脉滴注，1次/月，连续使用2次，或1次/周，连续使用2～4次，用药前半小时静脉注射异丙嗪(非那根)0.5～1.0 mg/kg,用药前5～10 min静脉推注地塞米松0.1～0.3 mg/kg。(3)疗效及安全性：南京军区南京总医院儿科首例经治疗的患儿在2次治疗后3个月时复查尿蛋白明显减少，血清蛋白及胆固醇恢复正常，未发生任何不良反应。迄今对利妥昔单抗治疗儿童原发性肾病综合征的一些个案报道、大样本报道及回顾性调查的结果见表1。2004年，Benz等[14]首次报道了1例使用利妥昔单抗治疗频繁复发与激素耐药的原发性肾病综合征患儿，到目前为止无复发。2008年，法国Guigonis等[15]报道了对22例激素依赖性肾病综合征患者的前瞻性多中心的治疗研究，其中19例(86%)完全或部分缓解，9例未再复发；9例(41%)出现不同程度的不良反应，其中较为严重的4例分别表现为心律失常、一过性的支气管痉挛、严重的轮状病毒性肠炎及中性粒细胞减少伴齿龈炎。2010年，Prytula等[16]报道了70例利妥昔单抗治疗肾病综合征的回顾性调查，其中65例(93%)治疗有效；19例(27%)出现不良反应，其中3例发生严重不良反应，分别为严重的变态反应、重症感染、粒细胞缺乏症和败血症。2010年，Gulati等[17]报道了24例利用利妥昔单抗治疗激素依赖性肾病综合征的患儿，其中20例(83.3%)治疗缓解，3例(12.5%)出现轻度的输液反应。2012年，Kemper等[18]对37例难治性激素灵敏度肾病患儿进行了调查，其中26例(70%)治疗有效，且无不良反应发生。

3.2 多克隆抗淋巴细胞 (1)作用机制： ALG是直接抗淋巴细胞的抗体，可与淋巴细胞相结合，特异性高，在补体的共同作用下，使淋巴细胞裂解，导致淋巴细胞的凋亡[19]。

表1 利妥昔单抗治疗儿童原发性肾病综合征的效果

Table1 Efficacy of rituximab in children with primary nephrotic syndrome

ATG是用人的胸腺细胞免疫马、兔等动物，抽取致敏动物的血液，经分离纯化而得，其作用机制同ALG[20]。目前多用于治疗肾移植术后耐激素性排斥反应及再生障碍性贫血[21-23]。(2)使用方法：ALG按照20～30 mg·kg-1·次-1，稀释于0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，1次/2～3 d，共5次。ATG按照2～5 mg·kg-1·d-1，稀释后静脉滴注，共5 d。(3)不良反应：寒战、发热、皮疹、肺部感染、白细胞计数减少和血小板计数减少、呼吸困难、胸痛、哮喘、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，个别病例有发生过敏性休克的报道[24-25]。

3.3 OKT3(1)作用机制：OKT3是一种免疫调节剂,对T细胞的多种功能产生调节作用，可作用于存在人类T细胞膜上并与其抗原识别结构相结合的CD3分子，从而影响该分子传递活化信号的功能，导致细胞因子释放，并因此阻断效应细胞的增殖和功能[26]。(2)使用方法：OKT3按照5～10 mg/d，稀释于100 ml 0.9%氯化钠溶液中静脉滴注，连续使用5～14 d。2004年，郝建峰等[27]报道了1例成人难治性肾病综合征患者通过体外分离健康O型血单核细胞，然后与抗CD3单抗和IL-2共同培养制备CD3AK细胞，培养7 d后使用，每次静脉输入细胞数(4～5)×108个，1次/3 d，共3次。输注细胞当天不使用IL-2，之后1次/d皮下注射IL-2 10万U ，共9次。(3)疗效及安全性：CD3AK细胞治疗结束3周后，查患者24 h尿蛋白明显下降，血浆清蛋白明显升高，治疗过程中无明显不良反应，仅尿素氮水平升高，考虑系IL-2所引起。另有报道显示，在抗CD3单抗治疗2 d内发生不良反应的比例较常规治疗高，大部分患者表现为发热(73%，其中2%体温升至40 ℃或更高)和寒颤(57%)；有8%患者出现其他不良反应，包括呼吸困难(21%)、胸痛(14%)、呕吐(13%)、哮喘(11%)、恶心(11%)、腹泻(10%)及震颤(10%)；不足2%的患者在第1次注射后有致命性严重肺水肿[28]。

4 继发性肾病综合征的生物治疗

4.1 利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎 2005年，Sfikakis等[29]报道了利妥昔单抗治疗10例狼疮性肾炎的效果，给予标准剂量375 mg/m2，1次/周，连续使用4周，同时联合强的松0.5 mg·kg-1·d-1口服治疗；随访1年发现，其中8例患者达到完全或者部分缓解，且其他临床表现如皮疹、血小板计数减少的改善与肾炎的改善相平行。进一步研究发现，利妥昔单抗不仅可以使B细胞数量下降，同时抑制B细胞表面分子CD40和CD80(T细胞激活的共刺激分子)的表达[30]。

4.2 IFN治疗乙肝病毒相关性肾炎 乙肝病毒相关性肾炎的发病与病毒相关，糖皮质激素的使用有可能增加病毒的体内复制，导致免疫复合物不断沉积于肾小球内，因此目前不主张采用糖皮质激素治疗。而IFN具有抗病毒和免疫调节的双重作用，可用于临床治疗乙肝病毒相关性肾炎。1999年，南京军区南京总医院儿科的高远赋等[31]报道了使用IFN-α治疗12例小儿乙肝病毒相关性肾炎的疗效研究，先给予强的松1 mg·kg-1·d-1治疗2周停药，后给予IFN-α 100万U，隔天肌肉注射，维持6个月；结果显示12例患儿经治疗后血清HBeAg转阴率为40%，HBsAg转阴率为25%，同时尿蛋白缓解率或转阴率为66.7%；主要不良反应表现为乏力、恶心、厌食、头痛、肌痛及发热等，多可自行消失[32]。

5 目前已上市的生物制剂的临床应用

5.1 抗CD25单克隆抗体 1998年以后抗CD25单克隆抗体被应用于临床诱导治疗，CD25单克隆抗体是IL-2受体拮抗剂，可以特异性地抑制活化淋巴细胞表面的IL-2受体(CD25)，阻断淋巴细胞的活化过程，目前主要用于预防肾移植术后和早期急性器官排斥。儿童推荐剂量为巴利昔单抗20 mg，分2次给药，10 mg/次[33-36]。在器官移植后巴利昔单抗联合三联免疫抑制方案(环孢素A+吗替麦考酚酯+皮质激素)已证实为安全、有效的治疗方式[37]。

5.2 TNF-α单克隆抗体 目前可使用的TNF拮抗剂有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等，主要应用于克罗恩病、炎症性肠病、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等多种疾病的治疗[38-42]。TNF-α是由单核巨噬细胞产生的一种具有多种生物学效应的炎性递质，在炎症性肠病、强直性脊柱炎等多种疾病的发病过程中有重要作用。英夫利昔单抗是一种能与TNF-α特异结合的人-鼠嵌合型lgG1单克隆抗体，与体内多种形式的TNF-α有较强的结合力，从而阻断其促炎作用。目前英夫利昔单抗儿童用药剂量参考为负荷量5 mg/kg静脉滴注，于2 h内滴注完，第2、6周时再分别给药1次，之后每8周给药1次维持。

5.3 细胞因子 IL是白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，其和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。IL在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖、分化及在炎性反应中均起重要作用。目前已上市的如重组人IL-2主要用于肿瘤的生物治疗[43]，IL-11主要用于肿瘤化疗后血小板减少症的治疗[44]。

5.4 其他单克隆抗体 贝伐单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合的VEGF单克隆抗体，西妥昔单抗是重组人鼠嵌合的EGF-R IgG1单克隆抗体，两者主要通过抑制内皮生长因子的产生，延缓肿瘤的生长和转移而被应用于肿瘤的生物治疗[45]。曲妥珠单抗是人源化抗HER-2单克隆抗体，能特异性地与细胞表面的HER-2受体结合，进一步诱导对这些细胞的杀伤作用，目前临床用于乳腺癌的辅助治疗[46-47]。奥马珠单抗是重组人源化IgE单克隆抗体，可选择性地与IgE重链Fc片段的Ce3区结合，降低血浆中游离IgE的水平，减少由lgE引起的生物学效应，也可阻断lgE与其受体结合，同时下调嗜碱粒细胞、肥大细胞表面IgE高亲和力受体表达水平[48]，主要用于过敏性哮喘的生物治疗。

5.5 融合蛋白质 益赛普是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，是一种二聚体的融合蛋白质，含有人IgG1的Fc部分和人TNF受体的细胞外结构域，能够与TNF受体的配体TNF结合，因而能与TNF受体竞争性结合TNF，从而抑制TNF与细胞表面的TNF受体结合及其相互作用,国内外广泛应用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等[49]。

5.6 处于试验阶段的生物制剂 目前越来越多的生物制剂应用到临床治疗中，同时也有一些正处于动物实验或临床试验阶段，如LFA-1单克隆抗体、ICAM-1单克隆抗体等[50]。

6 小结

儿童肾病综合征在行生物治疗的选择时需严格掌握适应证。目前临床上原发性肾病综合征仍以激素治疗为首选，但是患者对药物的敏感程度不一及少部分因不良反应较严重而不能接受激素治疗，因此，必要时可根据个体化选择1种或多种不同靶点的免疫抑制剂联合用药[51]，当激素联合免疫抑制剂仍不能缓解时，可考虑根据细胞免疫功能选择生物制剂治疗。对于继发性肾病综合征，如乙肝病毒相关性肾炎，激素的使用可能增加病毒的复制，故不能作为首选药物，可考虑其他的免疫抑制剂或者生物治疗。儿童肾病综合征是一种慢性的肾脏疾病，具有病程长、反复发作和不易根治等特点，常表现为频繁复发、激素依赖或者激素耐药，长期以来一直是临床治疗中的难题，近年来国内外学者广泛开展了对难治性肾病综合征的基因型研究，以确定易感基因位点，为基因治疗肾病综合征提供理论基础[52-53]。总之，肾病综合征的治疗前景是光明的，更多安全有效的治疗方法有待临床进一步验证。

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