淫羊藿抗勃起功能障碍研究进展

蚌埠医学院第一附属医院药剂科，安徽 蚌埠 233002

Abstract:Epimedium is the traditional herbal on erectile dysfunction, it has the critical effection through NO-cGMP-PDE5 signaling pathway,can reduce atrophy and apoptosis of corpus cavernosum smooth muscle cells, promote the secretion of sex hormone and gonadotropin, and increase the organ index of sexual organs and sexual,etc.This paper reviewed the study of pharmacological, to provide the reference for the further pharmacy development.

Keywords:Epimedium;Icariin;total flavonoids of Epimedium;erectile dysfunction

目前发现的具有抗勃起功能障碍(ED)的药用植物多达上百种，其中，淫羊藿为主要的应用品种之一。我国是淫羊藿药材的主产国，2010版《中国药典》淫羊藿为小檗科淫羊藿属的淫羊藿EpimediumbrevicornumMaxim.、箭叶淫羊藿E-sagittatum(Sieb.EtZucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿EpubescensMaxim.、巫山淫羊藿EwushanenseT.S.Ying.、朝鲜淫羊藿EkoreanumNakai.、粗毛淫羊藿 E.acuminutum Franch.的干燥地上部分[1]。淫羊藿含有多种化学成分，主要包括黄酮类化合物、多糖类、木脂素、油酸、亚麻酸、生物碱、挥发油及一些必要的微量元素如锌、铜、钙、锰等[2-4]。黄酮类化合物为主要的生物活性成分，其中淫羊藿苷为淫羊藿药材定性定量的指标[5]。现代药理学研究证明淫羊藿有抗勃起功能障碍、抗骨质疏松、调节免疫、抗肿瘤、抗衰老、镇静催眠、记忆保护等作用[6-10]。鉴于壮阳的传统应用价值和产生性兴奋的特殊生理活性，本文就淫羊藿抗ED研究进展综述如下。

1 对一氧化氮-环鸟苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路的作用

1.1 提高一氧化氮合酶(NOS)的活性 NO是海绵体中介导阴茎勃起的一种重要的平滑肌舒张因子，而NOS是生成NO的关键酶，NOS活性下降使NO生成减少成为勃起功能障碍(ED)的重要发病因素[11-12]。NO化学性质不稳定，半衰期极短，目前主要从NOS及NO的降解产物硝酸和亚硝酸等方面间接发现NO的变化。取兔阴蒂海绵体采用酶消化法进行平滑肌细胞体外培养，淫羊藿苷浓度依赖性增强家兔阴蒂海绵体平滑肌细胞NOS活性并增加NO生成，且被NOS抑制剂L-硝基精氨酸(LNNA)所抑制[13]。大鼠在体活体水平的研究进一步证实，淫羊藿苷刺激大鼠海绵体神经诱发阴茎勃起的整体效果强于罂粟碱，而淫羊藿苷增强神经刺激下阴茎海绵体压力(ICP)的效果被L-NNA所抑制[14]。这些研究表明，提高NOS的活性从而提高NO水平能够提高抗ED效果。

1.2 NOS亚型的作用 原生型(nNOS和eNOS)及诱导型iNOS是NOS的三个亚型，nNOS主要分布在盆神经丛和阴茎脚，eNOS主要分布在尿道的阴茎部和盆部，而 iNOS主要在病理情况下存在于巨噬细胞、平滑肌细胞等，在正常海绵体组织中不表达[15-16]。nNOS主要在阴茎勃起的诱导阶段起作用，但nNOS的激活和NO的释放是瞬间的，eNOS主要在勃起的维持阶段起作用[17]。iNOS在病理进程中可能呈现双向作用：与老化有关的iNOS 的自然诱发对勃起反应不利，但同时能够抵抗与老化及损伤有关的平滑肌细胞的纤维变性，从而对勃起组织起到保护作用[18]。eNOS的转基因治疗可以增加老龄大鼠的勃起反应[19]。nNOS基因敲除的小鼠能保持正常的勃起功能，并且eNOS蛋白的表达代偿性增加，表明nNOS和eNOS在功能上可能具有协同作用，但两个亚型间是否具有相互调控的关系目前尚不清楚[20]。克隆大鼠和人的iNOS基因进行阴茎局部注射可以改善勃起功能[18]。以上研究结果提示不同的NOS亚型可能在不同的环节共同参与阴茎勃起的调控。

1.3 对cGMP和PDE5的作用 淫羊藿苷可明显提高阴蒂海绵体内的cGMP浓度，提高cGMP浓度而增强阴茎海绵体平滑肌松弛，具有显著的浓度依赖性[21-23]。5 型磷酸二酯酶(PDE5)促使cGMP降解为失活的GMP，终止阴茎勃起的过程。阴茎海绵体平滑肌NO-cGMP通路在勃起过程中起重要的调控作用，揭示NO激活鸟苷酸环化酶而合成cGMR，磷酸二酯酶型(PDE5)对cGMP的特异性水解作用使其灭活来参与调节阴茎勃起。淫羊藿苷可抑制PDE5活性来增强NO- cGMP通路活性[24]。

2 对海绵体平滑肌的作用

阴茎海绵体中平滑肌占40%～52%，结缔组织增加，海绵体平滑肌细胞凋亡和增生的动态平衡对维持海绵体正常组织结构和生理功能至关重要，平滑肌细胞的萎缩或凋亡可导致勃起功能障碍，因此，阴茎勃起过程中海绵体平滑肌发挥着重要的作用[12，25-26]。内源性诱导产生的iNOS 对糖尿病大鼠模型海绵体组织具有保护作用，这种保护作用是通过抗纤维化、抗氧化作用、保护平滑肌细胞同时减少其凋亡完成的[27]。

3 对性激素、促性腺激素分泌的影响

淫羊藿苷可减少氢化可的松肾阳虚大鼠模型下丘脑CRH 基因表达量，同时垂体POMC 基因表达量增加，更接近正常组，说明淫羊藿苷作用的主要部位涉及到下丘脑和垂体组织[28]。淫羊藿水提物能上调雄性大鼠杏仁核和皮质项叶ERmRNA的表达，但对ERαmRNA 表达无明显影响，提示淫羊藿可能通过调节ERβ表达而调节雌激素分泌[29]。大剂量淫羊藿总黄酮提取物可提高正常及去垂体大鼠下丘脑GnRH 水平，对血清雌二醇水平也有一定提高[30]。淫羊藿苷作用于体外培养腺垂体细胞，可上调促性腺激素(gonadotropic hormone，GTH)mRNA 表达，提示淫羊藿苷可作用于垂体进而产生性激素样作用[31]。以上研究表明，淫羊藿可作用于下丘脑-垂体-性腺轴，并可能是其影响性激素及促性腺激素分泌的重要途径。

4 对性器官和性腺的影响

淫羊藿总黄酮提取物可显著提高雄鼠睾丸、附睾、精囊腺和雌鼠子宫的脏器系数，也可使去垂体大鼠子宫脏器系数增加[30，32]。淫羊藿对生殖器官及生殖细胞均显示一定保护作用。淫羊藿对环磷酰胺致大鼠附睾结构和功能改变的拮抗作用，能明显升高精子存活率，可减轻化疗造成的附睾损伤，对生殖功能具有保护作用[33]。淫羊藿提取物可显著增加精子数量、提高精子活动性，以及抗氧化酶活性，可提高活性氧所致膜功能损伤的人类精子活性、精子尾部膨胀率和顶体完整率，降低MDA含量，改善精子超微结构[34-36]。

5 结语

淫羊藿具有产生性兴奋的特殊生理作用，CO-环鸟苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路在抗勃起功能障碍中起关键作用，对阴茎海绵体平滑肌的抗纤维化、抗氧化和保护作用能减少其凋亡在抗勃起功能障碍中起重要作用，调节性激素、促性腺激素的分泌，保护性器官和性腺的作用等，总之，淫羊藿在抗勃起功能障碍中具有多效应、多环节的综合作用。随着现代医学方法研究其分子水平的深入，相信能进一步阐明淫羊藿抗ED的分子机制。淫羊藿壮阳的应用在我国具有悠久的传统，疗效确切。目前市面上的产品多为复方中药制剂或形形色色的保健品，真正药剂学方向的新产品开发远远滞后于药理学研究，淫羊藿抗ED药品的开发还处于起步阶段，开发相应功能的新药应为今后其发展的新方向和新任务，加快室验与临床应用的转化。我国人口基数大，人群需求量也大，拓展淫羊藿抗ED的新药具有广阔的市场前景。

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