金纳米粒在肿瘤治疗中应用的研究进展

赵传通，刘珍宝

中南大学药学院药剂学系，长沙 410013

金纳米粒在肿瘤治疗中应用的研究进展

赵传通，刘珍宝

中南大学药学院药剂学系，长沙 410013

金纳米粒 (AuNPs)具有独特的理化性质，包括良好的稳定性、生物相容性、比表面积大和易于表面修饰，可作为药物、基因和蛋白质等的递送载体，AuNPs还具有良好的光热效应和放射增敏功能，使其在肿瘤的光热治疗和放疗中具有广阔的应用前景。本文总结了AuNPs递药系统的构建、细胞摄取、药物释放及其在肿瘤治疗中应用的最新进展。

金纳米粒;肿瘤靶向递送;基因治疗;光热治疗;光动力治疗;放射治疗

Acta Acad Med Sin，2014，36(3)：324-329

金纳米粒 (gold nanoparticles，AuNPs)是直径为1～100 nm金的缔合胶体，因其具有高电子密度、介电特性和催化性能，大小和形状依赖的光学和电子特性，能与多种生物大分子结合且不影响其生物活性等理化性质，而广泛应用于材料、工业催化、生物分析化学、生物医学等领域［1］。近年来AuNPs受到广泛关注，在生物学和医学上展现出了巨大的应用潜能。AuNPs在肿瘤治疗中具有诸多优势。首先，AuNPs的合成过程简单可控，通过Frens法［2］和Brust法［3］等经典方法可较大规模地制备具有高度单分散性的直径范围在1～150 nm的AuNPs，并可精细控制其粒径。由于AuNPs粒径小，可在体内广泛分布;其次，AuNPs比表面积大，有利于其功能化修饰，如巯基、磷化氢类和胺类修饰，这些功能基团可进一步锚定配体，如叶酸、抗体和核酸适配体 (一类能特异性地和靶物质结合的寡核苷酸序列［4-5］)等，获得具有靶向功能的AuNPs;此外，AuNPs还具有性质稳定、生物相容性好等优点，因而可作为药物和基因的理想递送载体。基于AuNPs的靶向药物递送系统 (targeted drug delivery system，TDDS)可有效提高疗效并降低其不良反应。本文总结了AuNPs在抗肿瘤中应用的最新研究进展。

AuNPs递药系统的构建

AuNPs与药物的结合AuNPs与药物的结合包括非共价结合 (物理吸附)和共价键合两种方式。非共价结合主要依靠静电作用和疏水作用，药物与AuNPs的结合简单且易于释药。此方法未对药物进行任何修饰，因而可以完全保留药物的治疗活性。Cheng等［6］采用聚乙二醇 (polyethylene glycol，PEG)修饰的AuNPs吸附硅酞菁-4(疏水性光动力治疗药物)，载药AuNPs可通过被动聚集的方式靶向肿瘤细胞，将疏水性药物递送入肿瘤组织;此外，AuNPs易被巯基、氨基等功能基团修饰，因而可通过向AuNPs表面共价键合多种功能基团和药物。Hwu等［7］用磷酸二酯键修饰紫杉醇后可与PEG修饰的AuNPs相连，被肿瘤细胞摄取后在磷酸二酯酶的作用下释放药物。相对非共价结合，共价键合的递药系统更加稳定，药物的释放机制也更加多样。然而，对药物的化学修饰可能引起未知的不良反应以及药物活性的降低［8］。

AuNPs修饰靶向配体与传统的纳米粒递药系统类似，AuNPs的靶向原理包括被动靶向和主动靶向两种机制。前者基于实体瘤的高通透性和滞留效应 (enhanced permeability and retention effect，EPR)而聚集在肿瘤部位。PEG修饰所提供的亲水屏障能有效地减少网状内皮系统 (reticuloendothelial system，RES)对AuNPs的摄取［9］，实现在体内的长循环，同时增加AuNPs的稳定性、水溶性及靶向性。主动靶向机制依赖于AuNPs表面修饰的肿瘤靶向配体，常用的有表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor，EGFR)抗体、叶酸、转铁蛋白、核酸适配体和抗体等，使AuNPs可以特异性地进入细胞，从而提高药物的疗效，降低不良反应。例如，叶酸受体在大多数人体肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞中很少表达。Asadishad等［10］使用叶酸作为靶向配体，用PEG修饰的AuNPs递送多柔比星 (doxorubicin，DOX)。结果证明，载药AuNPs对表达叶酸受体的细胞 (人口腔上皮癌KB细胞)具有靶向性，而对正常细胞 (人包皮成纤维HFF细胞)无靶向性。核酸适配体可以特异性地和细胞表面某些过表达的受体结合。Sundaram等［11］通过DNA核酸适配体5’端修饰的巯基共价结合到AuNPs上，并在DNA核酸适配体中嵌入新霉素，起到即靶向肿瘤细胞又治疗的目的。抗体可通过它们的化学结构上存在的固有巯基吸附至AuNPs上。然而，用这种方法合成的共轭结合物稳定性有限，因为蛋白质易被解吸附。用单层的包含NHS酯功能化的AuNPs可与抗体的伯胺基团反应，以形成更稳定的结构。相对于被动靶向机制，主动靶向的AuNPs靶向性更强，是目前研究的热点。

AuNPs递药系统的细胞摄取

细胞对AuNPs递药系统的有效摄取是其发挥疗效的关键过程。靶向修饰的AuNPs主要通过受体介导的内吞作用被细胞摄取，但具体过程尚存争议。表面电荷、粒径和功能基团均能影响其细胞摄取行为。Cho等［12］分别用柠檬酸、聚乙烯醇 (polyvinyl alcohol，PVA)、聚烯丙基胺盐酸盐 (poly allyamine hydrochloride，PAA)对AuNPs进行表面修饰，并发现带正电荷的PAA修饰的AuNPs更容易被乳腺癌SK-BR-3细胞摄取。该机制可能涉及这些正电部分和细胞表面的负电荷的相互作用。Jiang等［13］报道了AuNPs的粒径同样可以影响其入胞行为。在该研究中，他们制备了一系列粒径在2～100 nm范围内的载曲妥珠单抗AuNPs，并观察其被乳腺细胞通过ErbB2受体介导的细胞内吞。结果显示，粒径在20～50 nm范围内的AuNPs最容易被细胞摄取，诱导细胞凋亡。Nativo等［14］向AuNPs表面同时修饰细胞穿膜肽 (cell-penetrating peptides，CPPs)和核定位序列 (nuclear localization sequence，NLS)，AuNPs在CPPs的作用下通过内吞作用或直接跨膜入胞后进一步实现对细胞核等特定细胞器的靶向。此外，Bhattacharyya等［15］证明AuNPs表面靶向基团的数量也可影响其入胞机制。因为表面化学，大小和电荷的不同，不同类型的AuNPs共轭结合物的细胞内化作用机制可能是不同的。

AuNPs递药系统的药物释放

当AuNPs递药系统到达靶点后，环境的改变例如pH、极性、细胞内生物分子、光照等［16］可引起药物的释放。利用肿瘤细胞内涵体或溶酶体的pH值较低的特性，在药物和AuNPs之间引入腙键、缩醛键等在酸性条件下能水解的共价键，可实现pH敏感性释放药物。例如，Wang等［17］将DOX通过腙键连接到PEG修饰的AuNPs上，并显示了该递药系统在耐药人乳腺癌MCF-7细胞中的酸性环境下可迅速释放。Comenge等［18］将顺铂通过pH敏感型的配位键连接到巯基烷酸化AuNPs上，制备出在生理环境下非常稳定的AuNP-顺铂胶体。体外实验证明，pH敏感的特性使得AuNP-顺铂胶体只有在进入肺肿癌A549细胞后才释放药物，避免了血浆蛋白的灭活作用，对癌细胞的靶向性也显著提高，相比于单独的顺铂具有更强的抗肿瘤活性。谷胱甘肽 (glutathione，GSH)介导的药物释放为前药的活化提供了一条非酶激活的途径。该释放途径依赖于细胞内高浓度的GSH，通过置换反应或巯基-二硫键交换反应释放AuNPs上的药物［19］。Podsiadlo等［20］使用阳离子配体和荧光配体修饰的AuNPs证明了GSH可介导药物释放。实验表明，阳离子配体促进了AuNPs对细胞膜的渗透作用，而药物的释放则由细胞内的GSH介导完成。此外，光照等外部刺激也可诱导药物的释放。Agasti等［21］使用光敏两性离子配体修饰的AuNPs递送5-氟尿嘧啶，发现药物的释放由光控制实现。Luo等［22］将核酸适配体sgc8c结合AuNPs，并在核酸适配体中嵌入DOX，该复合物可以靶向急性T淋巴细胞白血病 (T-cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)细胞中的酪氨酸蛋白激酶7(protein tyrosine kinase 7，PTK7)，在近红外光照下可以释放DOX，起到治疗作用。

AuNPs递药系统在肿瘤治疗中的应用

基于AuNPs的药物递送系统相对于游离药物具有诸多优点，可作为肿瘤化疗和基因治疗中高效的递送载体;同时，AuNPs具有良好的光热效应和放射增敏功能，使其在光热治疗和放疗中极具应用前景。

在化疗中的应用目前肿瘤的非手术治疗仍以化疗为主，但缺乏对肿瘤细胞的特异性，存在不良反应。AuNPs和配体的修饰可作为抗肿瘤药物的靶向载体可以提高疗效、降低不良反应。例如，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，既可以作为多种肿瘤的化疗制剂，也可以作为一种能和叶酸结合的靶向配体。Lu等［23］使用聚丙烯酰胺化的 AuNPs(Au-PAm)装载MTX，制备成AU-Pam-MTX混合纳米凝胶能高效地杀死κB细胞，而对巨噬细胞无明显毒性。Kudgus等［24］使用AuNPs作为载体，对西妥昔单抗联合吉西他滨的抗胰腺癌活性进行了考察。在该研究中，西妥昔单抗既是靶向配体，也是治疗药物。对胰腺肿瘤原位模型的体内研究证明，该AuNPs递药系统可显著抑制晚期胰腺肿瘤的生长。AuNPs作为药物载体能够有效提高药物活性，使其具有逆转肿瘤的多药耐药性 (multidrug resistance，MDR)的作用。Gu等［25］表明AuNPs显著提升了DOX在MDR细胞中的累积和细胞毒性，这为逆转肿瘤多药耐药性的研究提供了新思路。目前AuNPs提高药物活性的机制尚不清楚，可能是由于载药AuNPs的穿膜方式一般为细胞内吞作用，使药物更容易被细胞摄取并且避免药物外排泵的影响，从而减少药物损失。

在基因治疗中的应用基因治疗是始于20世纪末的新型治疗手段，为肿瘤的治疗提供了一种理想的途径。例如，RNA干扰 (RNA interference，RNAi)技术可以特异性沉默或关闭特定基因的表达，已被广泛应用于肿瘤的基因治疗领域。将核酸靶向性导入肿瘤细胞是基因治疗的关键过程，高效的转染试剂须保护核酸免受核酸酶的降解，并且核酸被细胞摄取后在细胞核以活化形式释放并发挥作用。AuNPs可以保护表面的DNA免受脱氧核糖核酸酶Ⅰ降解。一方面纳米粒子表面包装的DNA很密集，由于空间位阻可能导致酶无法结合粒子表面的DNA，不被酶降解。另一方面，DNA周围高度集中的离子浓度可抑制酶的活性。病毒是一种高效的转染试剂，但具有不可预知的细胞毒性和免疫原性。脂质体等人工合成的非病毒核酸递送系统虽然免疫原性低，但一般存在递送效率低的问题。AuNPs具有较大的比表面积且易于修饰，在装载大量核酸的同时可调节表面电荷和增强水分散性，提高转染效率、降低毒性，因而可作为理想的转染试剂。Mitra等［26］使用表皮细胞黏附分子 (epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)单抗作为靶向配体，结合到聚乙烯亚胺 ［poly(ethylene imine)，PEI］修饰的AuNPs上，用于递送特异性靶向EpCAM的siRNA，来沉默视网膜母细胞瘤 (retinoblastoma，RB)细胞的EpCAM基因表达。结果表明，载siRNA的AuNPs成功进入RB细胞并显著降低了其生存活力。同时，对照试验显示，相比于非抗体修饰的siRNA-AuNPs，靶向性siRNA-AuNPs可显著下调RB细胞中EpCAM基因的表达。Ghosh等［27］使用半胱胺修饰的 AuNPs递送miRNA，其转染效率是脂质体的10～20倍，并能够有效释放miRNA并下调目的基因的表达。由于核酸适配体具有靶向功能，成为目前抗肿瘤研究的热点。Ryou等［28］使用AuNPs将对β-连环蛋白 (在细胞核内充当转录因子)特异性的 RNA适配体递送到人肝癌HepG2细胞内，转染效率高于脂质体。结果表明，细胞核中的β-连环蛋白的转录活性几乎被完全抑制，使周期蛋白cyclin D和癌基因c-myc的mRNA水平分别下降47%和57%。此外，他们还将靶向于转录因子NF-κB p50的RNA适配体连接到AuNPs上，结果表明AuNPs能够将适配体载入人肺癌A549细胞并有效诱导细胞凋亡。

在光热治疗中的应用肿瘤热疗利用正常组织和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，达到既能使肿瘤细胞凋亡又不损伤正常组织的目的。AuNPs具有脂质体等其他药物载体所不具备的突出的光热效应，因而可用于肿瘤的光热治疗 (photothermal therapy，PTT)。Hainfeld等［29］将修饰西妥昔单抗的AuNPs用于大鼠肿瘤的光热治疗，结果表明肿瘤完全消融而正常组织几乎不受损伤。Wang等［30］将核酸适配体CSC13共价结合到金纳米棒 (gold nanorods，AuNRs)的表面用于靶向前列腺癌DU145细胞，可以在近红外光照射下发挥光热效应杀死癌细胞和癌干细胞。载药AuNPs可实现光热治疗与化疗的结合，起到协同治疗的效果。You等［31］将DOX装载到PEG修饰的空心AuNPs上，考察该递药系统 (DOX@PEG-HAuNS)的光热治疗-化疗的联合治疗效果。根据被动靶向的原理，DOX@PEGHAuNS可富集于肿瘤部位，对其进行近红外光照射，在光热治疗的同时释放DOX进行化疗。结果表明，相比于游离DOX和DOX脂质体，DOX@PEG-HAuNS具有更强的抗肿瘤活性和更低的心脏毒性。然而，总的来说，肿瘤热疗还存在一定的局限性，例如，对肿瘤组织的特异性差、难以将深层肿瘤加热至治疗温度以及初始治疗后产生耐热性。

在光动力治疗中的应用将一些光敏剂结合到AuNPs表面可以起到光动力治疗的作用。Ai等［32］制备了核酸适配体AS1411功能化的金纳米粒，然后结合一个卟啉衍生物N-甲基间卟啉 (N-methylmesoporphyrin IX，NMM)，成功地应用于肿瘤细胞成像和光动力学治疗。以过表达核仁素的HeLa细胞为模型癌细胞，所形成的复合物可以通过特定AS1411-核仁素的相互作用靶向到细胞表面。N-甲基间卟啉和AS1411 G-四链体结合可以明显增加荧光强度，使得复合物成为理想的癌细胞影像试剂。同时，N-甲基间卟啉也可以用来作为光敏剂，在普通手电筒白光的照射下，可导致高效地产生细胞毒性的活性氧，从而建立了一种新型对癌细胞的光动力治疗方法。

在放射治疗中的应用AuNPs靶向递送药物还可用于放射增敏。AuNPs自身具有放射增敏作用，但其机制目前尚不清楚，大多数研究者认为AuNPs所具有的高原子序数使其光电吸收增加，提高放射线对肿瘤组织的杀伤作用［33］。Chattopadhyay等［34］将靶向于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的曲妥珠单抗连接到30 nm的AuNPs上，实验表明该靶向性AuNPs可通过HER-2介导的内吞作用进入乳腺癌SK-BR-3细胞且对X放射线具有显著的增敏作用。Joh等［35］证明AuNPs与放疗的结合显著降低了纤维肉瘤HT1080细胞和骨肉瘤U2OS细胞的存活力，同时能够抑制肿瘤的生长并延长荷瘤鼠的存活期。AuNPs与靶向基团偶连可使放疗增敏集中在靶向组织，而正常组织免于放疗引起的不良反应。

在其他方面的应用AuNPs除自身可做药物载体外，还可作为脂质体、微囊等其他药物载体的稳定剂，同时提高其递送效率。脂质体之间易相互聚集而融合，包裹在其中的药物易在血浆和其他器官渗漏而限制了其应用。Wang等［36］考察了纳米粒对磷脂脂质体的吸附作用，并证明纳米粒能够在脂质体吸附位点诱导胶凝。由于脂质体外表面25%的面积被纳米粒占据，这种纳米粒修饰的脂质体在溶液中50d内内容物无明显泄露。Yang等［37］利用AuNPs作为水包油乳滴的稳定剂。他们制备了粒径低于100 nm的净负电荷水包油乳滴，带正电荷的AuNPs通过静电相互作用与其结合，然后加入转铁蛋白作为“桥梁”，屏蔽AuNPs之间的强排斥力。结果表明，AuNPs-乳滴与AuNPs-转铁蛋白之间分别相互作用，显著提升了乳滴的稳定性。此外，AuNPs还可用于促进其他载体中药物的释放。You等［38］使用聚乳酸-羟基乙酸共聚物 ［poly (lactic-co-glycolic acid)，PLGA］制备成微球包裹空心金纳米微球 (hollow gold nanospheres，HAuNS)和紫杉醇 (paclitaxel，PTX)，该微球具有与HAuNS相似的光热效应，对其进行近红外光照射可引起PTX的释放。通过控制光照强度、持续时间、频率以及微球内HAuNS的浓度可实现PTX的控制释放。An等［39］将AuNPs嵌入脂质体的双分子层中间，同样利用其光热效应，使得脂质体双分子层发生相转变继而实现药物的释放。

展望

AuNPs具有超高的表面积、易于合成和修饰、粒径可控、化学性质稳定以及生物相容性好等优点，不同的物质，如siRNA、DNA和抗癌药物可以吸附或者共价结合到AuNPs表面，可用于高效的基因转染和药物递送载体，在肿瘤治疗中显示出了良好的应用前景。同时AuNPs显示出各种特殊的固有光学性能，可用作光热剂进行体内肿瘤的光热治疗，还可以用作放射增敏剂，如果将几种治疗方法相结合，将起到协同增效的作用，提高癌症治疗效果。另外可在一个相对简单的纳米平台上聚集多种功能，将多模态生物医学诊断和癌症治疗结合起来。

尽管AuNPs被认为是无毒的，但其修饰基团或者降解产物仍可能产生毒性，且毒性往往依赖于表面配体的化学组成［40］，如何进行功能化修饰以提高生物相容性有待进一步研究;AuNPs如何扩散或转运通过各种生物学屏障和组织，如不同器官的血管壁、血脑屏障、黏液层、细胞外基质等，仍有待进一步深入探讨;AuNPs表面修饰和粒径大小的进一步优化，可降低其在网状内皮系统的蓄积并加快代谢，但如何实现依然需要更多的努力。最重要的问题仍然是可能存在的长期毒性，AuNPs可能在细胞内存在长达数月之久，是否以及如何在生物系统内逐渐排出体外从实质上来看依然是未知的，须对其进行长期试验以考察其安全性［33］。对于AuNPs作为药物载体的实验大多局限在体外试验中，体内研究的实验尚较少［41］，有必要进一步研究其体内代谢动力学特征，肿瘤靶向效率及疗效。

然而AuNPs在癌症诊疗方面的应用前景是十分可观的。随着对AuNPs研究的不断深入，在不同领域，包括化学、材料科学、生物学和临床医学的科学家共同努力下，基于AuNPs的递药系统将得到进一步的探究，逐步将AuNPs从基础研究推向实际应用，继而在癌症的治疗中发挥重要作用。

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Application of Gold Nanoparticles in Cancer Therapy

ZHAO Chuan-tong，LIU Zhen-bao

Department of Pharmaceutics，School of Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha 410013，China

LIU Zhen-bao Tel：0731-83992279，E-mail：zhenbaoliu@csu．edu．cn

With their unique physicochemical properties including excellent stability and biocompatibility，large specific surface area，and easy surface modification，gold nanoparticles(AuNPs)can be used as delivery vectors for drugs，genes，proteins，etc．In addition，AuNPs have excellent photothermal effects and radiosensitization characteristics，and therefore can be widely applied in the photothermal therapy and radiotherapy of cancers．This article reviews the construction，cellular uptake，and drug release of AuNPs drug-delivery systems and their applications in the treatment of tumors．

gold nanoparticles;cancer targeted delivery;gene therapy;photothermal therapy;photodynamic therapy;radiotherapy

刘珍宝 电话：0731-83992279，电子邮件：zhenbaoliu@csu．edu．cn

R318．08

A

1000-503X(2014)03-0324-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2014．03．019

国家自然科学基金 (81301258)、湖南省自然科学基金 (13JJ4029)、中国博士后科学基金 (2013M540644)和高等学校博士学科点专项科研基金 (20130162120078)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81301258)，the Hunan Provincial Natural Science Foundation of China(13JJ4029)，the China Postdoctoral Science Foundation(2013M540644)，and the Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China(20130162120078)

2014-04-04)

·综 述·