动脉型肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据

罗鹏综述，黄石安、何建国审校

动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）属于肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）第一大类，患病率大概为15～50例/百万人口[1]。PAH可特发或由其它的疾病引起。PAH的特征为肺动脉内皮细胞功能失调，内皮和平滑肌细胞增殖，肺血管收缩和原位血栓形成，导致肺血管阻力和压力持续上升，最后右心室功能衰竭和死亡[2]。PAH诊断的金标准为右心导管检查：静息时肺动脉平均压≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和正常的肺毛细血管楔压（≤15 mmHg）[3]。随着对PAH发病机制认识的不断深入，已出现了多种针对发病机制的靶向药物，如前列环素类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂，使得PAH的治疗能够在传统的吸氧、强心、利尿、钙通道阻滞剂和抗凝治疗的基础上，有了新的突破。在国外，许多临床试验研究证实了上述靶向药物治疗PAH患者的安全性和有效性，并在临床上推广使用，明显提高了PAH患者的生活质量和存活时间，被多国 PH诊断和治疗指南推荐应用[2,4]。近年随着专家的呼吁和卫生行政管理部门的重视，我国PAH的研究也蓬勃兴起。国内多项临床试验研究表明靶向药物对中国PAH患者安全有效，现将PAH靶向药物治疗的中国证据概述如下。

1 前列环素类

内皮源性前列环素是强有力的肺血管扩张剂，发挥着抗血栓形成，抗增殖，抗有丝分裂作用并具有免疫调节活性。在PAH患者肺血管和血清中，前列环素合酶和前列环素代谢物显著减少或者缺失[5,6]。前列环素类药物是一类稳定的前列环素类似物，以不同剂型存在，被用来治疗PAH。依前列醇是第一个证实可改善特发性肺动脉高压（IPAH）患者生存率的前列环素类药物，尚未进入中国市场。目前中国市场使用的前列环素类药物主要为吸入用伊洛前列素。基于AIR研究[7]的结果，吸入用伊洛前列素分别于2003年在欧洲上市和2004年底在美国上市。国内Sun 等[8]前瞻性、多中心、开放研究报告显示吸入低剂量（正常剂量为0.5 μg/次）伊洛前列素在节省费用的同时，且对患者安全有效。来自中国13个临床医学研究中心的62例PH患者。男性13例，女性49例；其中IPAH 24例，先天性心脏病相关性PAH （APAH-CHD）18例，结缔组织相关性PAH（APAH-CTD） 13例，慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 7例。吸入低剂量的伊洛前列素，一次吸入2.5 µg，每天6次，共24周。最后48例患者（14例患者提前退出研究，其中8例因临床症状恶化退出，4例因不遵守既定给药方案，2例失访）24周后6分钟步行距离（6MWD）从基线的（356±98）m增加到（414±99）m（P＜0.001），同时世界卫生组织（WHO）心功能分级显著改善（P=0.006）。文章还特别指出，WHO心功能分级 II级患者（而不是III/IV级患者）的血流动力学参数得到显著改善（P＜0.05）。相对严重的副作用为厌食、腹胀、胸闷，但患者都能耐受，没有因此而中断试验。阜外心血管病医院顾晴等[9]还探讨静脉使用依洛前列素对晚期急危重PH患者（IPAH5例、CTEPH3例、家族性PAH1例）的有效性，并摸索适合国人的治疗方案。方案显示静脉注射伊洛前列素起始剂量0.40～0.50 ng/（kg·min），根据病情可上调至 0.75～0.80 ng/（kg·min），每天给药6～8小时，维持注射7～15天，可改善患者血流动力学状态，改善心功能，降低肺动脉压力。

2 5-磷酸二酯酶抑制剂

一氧化氮（NO）是强有力的肺血管平滑肌细胞弛缓剂，通过上调下游信号分子环-磷酸鸟苷（cGMP）产生扩血管作用，cGMP的代谢依赖磷酸二酯酶（PDE）。在肺循环中，PDE-5是表达最丰富的亚型。PAH与肺内皮细胞异常低水平的NO有关，这部分归因于肺微循环NO合成酶的减少[10]。因此，在治疗策略上，限制cGMP的代谢，有利于维持NO的血管舒张作用，这被认为是治疗PAH的方向。PDE-5抑制剂应运而生。目前主要运用的PDE-5抑制剂为西地那非和伐地那非。

2.1 西地那非

国外第一次评价西地那非疗效的大规模、随机、安慰剂对照试验为Super-1研究[11]。美国和加拿大，西地那非批准用于纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级的患者，而欧洲仅批准用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级患者。西地那非因价格上的优势，在中国患者中运用最广泛，目前已有多个西地那非治疗PAH的临床医学证据，其中治疗APAHCHD证据最多。国内Xiong等[12]多中心临床研究结果显示14个中心的90例PH患者 （IPAH患者15例，APAHCHD患者60例，APAH-CTD患者9例，CTEPH患者6例）口服枸橼酸西地那非25 mg，tid，共12周。6MWD由基线（342±93） m 增加到（403±88） m（P＜0.001）；Borg呼吸困难指数由基线（2.9±2.6）降至（2.4±2.0）（P=0.0046）；肺动脉平均压由（73±21） mmHg降至（67±19）mmHg（P＜0.0001）；心脏指数由（2.6±1.3）L/（min·m2）增加至（3.2 ±1.5）L/（min·m2）（P＜0.0001）；肺血管阻力由（1744 ±908） dys·s·cm-5降至（1334 ±657 ）dys·s·cm-5（P＜0.0001）；而且WHO心功能分级明显改善；口服西地那非副作用轻微（脸红、可忍受的头痛）。其中亚组APAH-CHD组口服西地那非12周后6MWD由基线 的（371.99 ± 78.73）m 增 加 到（422.94 ± 76.95） m（P＜0.0001）；Borg呼吸困难指数、WHD心功能分级和心肺血流动力学参数也有显著改善。该数据由Lu等[13]发表在Cardiovascular Therapeutics。西地那非对APAH-CHD患者安全有效并不完全等同于对各类APAH-CHD患者都安全有效，因此，Zeng等[14]比较了西地那非对不同类型APAH-CHD患者的有效性及安全性。入选的15例房间隔缺损（ASD）患者，24例室间隔缺损（VSD）患者，16例动脉导管未闭（PDA）患者。给予西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），tid。12周后ASD组中6MWD从（377.2 ±68.7）m 提高到（436.0 ± 70.4 ）m，VSD 组中从（371.2± 66.0） m 提高到（413.7 ± 83.1）m，PDA 组从（384.3± 90.2） m 提高到（440.9 ± 71.8）m，（P均 ＜0.01）。此外，3组患者肺血管阻力和肺血流指数均有改善，且体循环血管阻力和压力没有改变。另Zhang等[15]的研究报道西地那非对先心病晚期即艾森曼格患者亦安全有效。84例未手术修复的WHO心功能Ⅱ～Ⅳ级艾森曼格患者（大于14岁）口服西地那非 20mg，tid，12 周后 6MWD 从（430 ±101） m增加到（486± 94） m，（P＜0.0001）。动脉血氧分压、肺动脉平均压、肺血管阻力均有改善。且副作用轻微、一过性。

2.2 伐地那非

药效学研究显示伐地那非在抑制PDE-5的能力比西地那非强[16]。故伐地那非在治疗PAH患者亦可能有良好效果。国外仅有小型开放试验说明伐地那非有良好的效果[17]。国内Jing等[18]等的随机、双盲、安慰剂对照研究显示伐地那非安全有效。中国大陆9个中心的66例患者按2：1随机分为伐地那非组和安慰剂对照组。PAH的病因包括IPAH、APAHCTD、手术修复3年后APAH-CHD。伐地那非组前4个星期服用该药5 mg, qd，若无严重药物相关副作用，加量至5 mg，bid。安慰剂对照组按相同剂量服用安慰剂，共12周。第一临床终点为6MWD改变，次要临床终点为心肺血流动力学、Brog呼吸困难指数、WHO心功能等级、临床恶化事件发生率。所有的患者完成第一阶段试验后，全部有机会进入下12周的扩展试验，口服伐地那非5 mg，bid。12周后，第一阶段结束后，伐地那非组，安慰剂矫正后6MWD 增加了 69 m（P＜0.001），其中 WHO 心功能等级II级患者安慰剂矫正后6MWD增加了32 m（P=0.017），III级患者 6MWD 增加了 83 m（P＜0.001），而安慰剂对照组减少了10 m。24周后，即扩展试验后，伐地那非组6MWD维持稳定，安慰剂对照组6MWD较基线显著提高了49 m（P＜0.001）。其他评价指标，伐地那非组及安慰剂对照组均有改善。伐地那非治疗发生率最高的副作用为头痛或脸红，但轻微，且一过性。

3 内皮素受体拮抗剂

内皮素-1是强有力的血管收缩剂和肺血管平滑肌细胞丝裂原，在PAH发病中发挥重要的作用[19]。内皮素-1各种生物作用是通过激活内皮素A和内皮素B受体产生的。在肺血管中，内皮素A受体主要在肺血管平滑肌细胞中表达，而内皮素B受体主要位于血管内皮细胞，在肺血管平滑肌细胞中表达相对较少。肺血管平滑肌中内皮素-1与内皮素A和内皮素B受体的结合可促使血管收缩，而内皮细胞中内皮素-1与内皮素B受体的结合通过增加前列环素和NO水平促使血管舒张[20,21]。

3.1 波生坦

波生坦是非肽类嘧啶衍生物。能同时结合内皮素A和内皮素B，从而阻断内皮素-1作用途径。国内Jing等[22]总结了92例PAH患者服用波生坦的疗效。其中37例（40%）为IPAH，34例（37%）为APAH-CHD ，21例 （23%）APAH-CTD，并且66例（72%）患者处于WHO心功能III级，进行24周药物试验，前12周药物免费，后12周自费。所有患者先服用波生坦62.5 mg，bid，4周后，体重＜ 40 kg 者继续服用波生坦 62.5 mg，bid，体重 ＞40 kg 者服用125 mg，bid。主要终点是运动量的改变（6MWD）。次要终点包括WHO心功能分级和心肺血流动力学改变。12周后，87例患者（5例退出，其中3例死亡、1例症状恶化、1例失访 ）6WMD 提高 67.8 m（P＜0.001）；24周后，72例患者（15例患者因经济原因退出）6MWD提高 92.6 m（P＜0.001），WHO 心功能等级下降（0.8±0.6，P＜0.001），肺动脉平均压和肺血管阻力下降、心输入量增加。13%患者出现1种以上不良反应，其中5例患者血转氨酶升高，但减少药物剂量和随着时间推移，转氨酶浓度均下降。充分说明波生坦有效，且能很好耐受。另外基于BREATHE-3和FUTURE-1研究，波生坦治疗儿童PAH的适应证已得到欧洲药品管理局的批准。中国亦有两个波生坦治疗儿童PAH报道。阜外心血管病医院张雅娟等[23]单中心前瞻随机对照研究显示术前合并PAH且手术治疗后仍有PAH的先天性心脏病患儿给予波生坦治疗，心功能改善、肺动脉收缩压降低、血浆内皮素水平降低。另上海儿童医学中心也对波生坦在儿童中应用进行长期随访，发现其也安全有效[24]。

3.2 安立生坦

理论上一般认为选择性内皮素A受体拮抗剂优于非选择性内皮素受体拮抗剂。前者可以阻断肺血管收缩剂的释放，同时保留了内皮素-1通过内皮素B受体介导血管扩张和抗分裂活性[25]。这种设想导致了选择性内皮素A受体拮抗剂作为PAH治疗药物的开发和临床研究。

安立生坦是一种口服给药，高选择性内皮素A受体拮抗剂。国外最开始的Dose-Ranging研究[26]初步显示安立生坦治疗PAH是安全、有效的。而后的几个随机、双盲、安慰剂对照研究ARIES-1和ARIES-2[27]及ARIES-E[28]都证明安立生坦能提高PAH患者运动耐量，且更可喜的是，参与研究的患者中，肝转氨酶水平没有显著提高。安立生坦于2011-07在中国上市，安全性及初步疗效已有报道。何晶等[29]的单中心研究结果显示15例PAH患者（其中 IPAH 10例，APAH-CTD 5例）口服安立生坦 2.5 mg或 5mg，qd，6MWD由（376.5 ±108.2）m增加至（460.3±95.7）m（P=0.021），且患者都未出现肝功能异常，仅仅出现头痛，下肢水肿等副作用，继续治疗后自行消失。

4 总结

虽然近几年来中国在PAH领域，包括靶向药物治疗研究，取得一些成绩，但与欧美国家相比，差距仍然显著。我国靶向药物的治疗研究，由于种种原因，还有待进一步提高证据水平，主要表现不足之处在于，目前我国PAH靶向药物研究极少为安慰剂对照，双盲研究，也没有做不同剂量相应的对比研究，更没有做联合治疗研究，需要我们在PAH的研究道路上继续孜孜不倦地探索下去。

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