IgA肾病的治疗与研究❋

方东行，何立群，郑贤国

(1. 上海中医药大学中医文献研究所，上海 201203；2. 上海中医药大学附属曙光医院，上海 200021)

IgA肾病(IgAN)是一种复杂的、免疫相关性的、以IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球沉积并伴有各种病理损伤的肾小球肾炎，血尿为其最主要的临床表现，可为无症状性的血尿和蛋白尿，也可为急性肾炎综合征、肾病综合征或伴有高血压、腰痛、反复上呼吸道感染等，有20～30%的患者发展成终末期肾衰。本病属于中医学“尿血”、“虚损”、“腰痛”、“水肿”、“肾风”等范畴。基于治疗IgAN的期刊论文具有分布分散、数量大的特点，我们以“IgA肾病”为主线，借助VIP中文科技期刊数据库、CNKI中国期刊全文数据库等检索工具，收集2001年至2013年6月间的期刊文献入录“IgA肾病现代期刊文献数据库”。目前已收集 1703篇文献(平均每年有130余篇)，其中涉及中医药、中西医结合的文献约占72%。在此基础上，我们对近5年来发表的相关文献进行了初步的脉络梳理和分析。

1 临床研究

1.1 理论探讨

赵著华等对156例原发性IgAN患者观察发现，肾脏免疫沉积物IgA和IgA+C3沉积者多见于脾肾气虚型，其次为肺肾气虚型；IgA+IgG和IgA+IgG+C3沉积者多见于气阴两虚型，其次为肝肾阴虚型；IgA+IgG+IgM和IgA+IgG+IgM+C3沉积者多见于脾肾阳虚型；组间比较均P<0.05[1]。王少华等对IgAN患者100例观察发现，肉眼血尿的风热上扰型发生率最高(44.4%)，镜下血尿的湿热下注型发生率最高(50.0%)，镜下血尿伴蛋白尿的气阴两虚型发生率最高(63.8%)，风热上扰型和湿热下注型的血肌酐升高发生率低(均0.0%)；中度系膜增生的风热上扰型较湿热下注型发生率高(22.2%、0.0%)，Lee分级Ⅰ～Ⅱ级的风热上扰型较瘀血阻络型发生率高(33.3%、11.1%)，阴虚内热型的局灶增生较中度系膜增生发生率高(40.0%、5.0%)；球性硬化、血管病变患者的瘀血阻络发生率最高(66.7%、50.0%)，间质纤维化的瘀血阻络发生率最高(55.6%)[2]。毛加荣等观察91例IgAN患者发现，病理学分级中lee氏分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型各占14.28%、35.16%、34.06%、13.18%、2%,病理类型轻者多表现为无症状血尿和(或)蛋白尿,疗效较好,而病理类型重者临床表现多为急进性肾炎、慢性肾功能不全,其疗效差、预后差；中医证型从脾肺气虚、气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚证转变,肾脏病理分级也逐渐从Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级转变,两者之间存在一定的对应关系[3]。杨雪军等认为,阴虚内热是IgA 肾病的主要病机，其证型的转归多呈现脾肾气虚、阴虚、气阴两虚、阴阳两虚的过程，其治法有寒温并进、攻补兼施、升中有降、开中有阖、进中有退、清中有温、阳中求阴、阴中求阳等[4]。陈香美等介绍了中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会推荐的IgAN西医诊断和中医辨证分型指南。本病中医的核心病机为正虚邪实，其辨证流程为首辨分期(急性发作期、慢性持续期)，再辨主证、次证；先辨正虚再辨邪实。急性发作期的证型有外感风热、下焦湿热，慢性持续期有肺脾气虚、气阴两虚、肝肾阴虚和脾肾阳虚证等[5]。

1.2 中医药治疗

(1)辨证分型治疗。冯高飞等将41例IgAN患者辨证分为4型治疗。风热上犯、结于咽喉用养阴清肺汤，肝肾阴虚、湿热内蕴用知柏地黄汤合二至丸，气阴两虚、湿瘀阻络用清心莲子饮，脾肾两虚、统摄无权用归脾汤合济生肾气汤加减。治疗3个月后，总有效率为90.2%(37/41)，中医主证候计分、尿红细胞计数、24h尿蛋白定量均有不同程度的好转(均P<0.05)[6]；(2)自拟专方治疗。谢素琼将40例IgAN患者均给予活血化瘀中药复肾汤(黄芪、熟地黄、山药、丹参、益母草、莪术等)治疗，6个月后总有效率为85%(34/40)。治疗后患者尿蛋白定量及尿红细胞计数均有不同程度好转(均P<0.05)；病理分型为Ⅰ、Ⅱ级的患者总有效率为100%(11/11),病理分型为Ⅲ、Ⅳ级的患者总有效率为83.3%(20/24)和60.0%(3/5)[7]。盛磊等将90例IgAN热结咽喉证患者分成2组，治疗组用中药养阴清肺汤加减(生地黄、玄参、赤芍、仙鹤草、白茅根、川贝母等)口服，对照组用西药对症治疗。经治3个月后，总有效率分别为82.2%(37/45)和66.7%(30/45)，组间比较P<0.05。治疗组24h尿蛋白定量、尿红细胞计数治疗后明显降低(P<0.05)，组间比较P<0.05[8]。

1.3 中西医结合治疗

丁英钧等将111例以蛋白尿为主的IgAN患者分为2组。在基础治疗(低盐、优质蛋白饮食，用西药控制血压、血脂、尿蛋白、感染等)基础上,治疗组给予肾络通方(黄芪、丹参、川芎、地龙、蝉蜕、乌梢蛇等),对照组给予洛丁新均治疗12个月。结果，治疗组和对照组的总有效率分别为78.9%(45/57)、50.0%(27/54)；组间比较(P<0.01)。治疗后2组中医症状积分比较P<0.01。治疗组治疗后24h尿蛋白定量降低,血浆清蛋白(ALB)升高,与治疗前比较(P<0.05)；组间比较亦均P<0.05[9]。马红珍等将60例气阴两虚型本病患者分为2组各30例,对照组常规西药进行降压、抗凝等治疗，治疗组在对照组基础上联用加减参芪地黄汤(党参、黄芪、生地黄、山药、山茱萸、茯苓)。结果：①治疗后2组患者24 h尿蛋白定量均明显下降(P<0.05)；组间比较，在8周、12周时治疗组下降更显著(P<0.01)。②治疗后治疗组血肌酐显著下降(P<0.05),而对照组下降不明显(P>0.05)；2组间在8周、12周时血肌酐下降有明显差异(P<0.05)。③治疗组肾小球滤过率(eGFR)、中医证候积分均明显改善(P<0.05)；组间比较，P<0.05[10]。由于雷公藤多苷不包含该药中所有的抗炎及免疫抑制活性成分，而改良的中药饮片雷公藤免煎浓缩剂则可避免煎煮，且能全成分提取。沈沛成等将64例IgAN患者分为治疗组(常规西药加用雷公藤颗粒免煎剂)和对照组(常规西药)，疗程6个月。结果：降尿蛋白总有效率分别为78.1%(25/32)、43.8%(14/32)，组间比较P<0.05。治疗后8～24周,治疗组的尿足细胞(位于肾小球毛细血管壁最外层，构成肾小球血液滤过屏障)阳性率低于对照组(均P<0.05)；2组患者的尿足细胞相关分子(裂孔膜上跨膜蛋白nephrin)及尿nephrin/尿肌酐值较治疗前均降低,且治疗组降低更明显(均P<0.01)[11]。王瑞娟等将46例IgAN患者分为治疗组22例和对照组24例，对照组用常规西药加骨化三醇治疗,治疗组在对照组基础上联用黄葵胶囊。结果2组 24 h 尿蛋白定量在治疗1个月、3个月及6个月后依次降低(均P<0.05)，且相应时间点组间比较均P<0.05[12]。

1.4 文献统计分析及循证医学研究

蔡峰等用文本挖掘技术探索中成药及西药治疗IgAN的用药规律。在中国生物医学文献数据库(CBM)中收集临床报道文献2602篇，并对数据进行加工、人工降噪、文本挖掘、统计分析等。结果显示，雷公藤多苷片、黄葵胶囊、止血片(墨旱莲、地锦草、拳参、土大黄、珍珠母)、百令胶囊(发酵虫草菌粉)、丹参注射液、肾炎四味片(细梗胡枝子、黄芪、黄芩、石韦)等依次为治疗IgA肾病的高频中成药；免疫抑制剂、ACEI(血管紧张素转化酶抑制剂)、糖皮质激素、抗凝药、ARB(血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)、阿魏酸钠等依次为治疗IgA 肾病的高频西药；雷公藤多苷片、黄葵胶囊和ACEI、ARB、糖皮质激素分别是联用时常用的中成药和西药[13]。刘壮竹等研究具有免疫抑制作用的中成药治IgAN的疗效和安全性。检索Cochrane图书馆临床对照试验中心数据库、PubMed、EMBASE(2011-5-5)及中国期刊数据库CNKI、VIP、CBM和万方医学网(2011-4-25)。共纳入文献11篇，患者627例，并对这些文献进行信息提取和质量评价。结果显示，雷公藤多苷、黄葵胶囊能降低患者尿蛋白定量，火把花根片在降低本病患者尿蛋白定量、尿红细胞计数、血肌酐方面均较对照组具有优势。不良反应方面，雷公藤多苷或其联合ACEI/ ARB的主要表现为肝功能异常及女性月经紊乱，黄葵胶囊有个别患者出现腹胀[14]。

2 实验研究

肖汇颖等对大鼠IgAN模型(10只)用肾炎宁方(黄芪、生地黄、党参、女贞子、三七粉、仙鹤草等)治疗，发现该方可明显抑制模鼠肾组织中核转录因子-κB(NF-κB，可调控一系列重要的免疫因子表达，参与肾组织损害及肾间质纤维化形成)的分泌及其mRNA表达[15]；肖汇颖等还发现，该方可明显抑制模鼠肾组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α，促炎因子和免疫调节因子)的分泌及其mRNA表达,减少模鼠的24h尿蛋白定量[16]。陈红波等将大鼠IgAN模型分为正常、模型对照、雷公藤、中药低剂量及高剂量治疗组(每组12只)，中药组用参芪地黄汤(党参、黄芪、生地黄、山药、山萸肉、茯苓)治疗12周后，检测结果显示，中药高剂量组和雷公藤组均能有效降低IgAN大鼠尿蛋白定量；其机制是通过上调肾组织足细胞相关分子(nephrin、podocin)及其基因nephrinmRNA、podocinmRNA的表达，稳定肾小球裂孔隔膜分子屏障及电荷屏障，维持足细胞形态及功能完整以减少尿蛋白的漏出(均P<0.05)[17]。卢嫣等将大鼠IgAN模型分为正常组、模型对照组、中药组(黏膜方)、西药组(福辛普利钠)和中西医结合(黏膜方+福辛普利)组,观察治疗后各组血清和肾组织异常糖基化的IgA1水平、血清IgA-纤维连接蛋白(IgA-FN)、肾组织转化生长因子-β1(TGF-β1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及其mRNA的表达。结果显示，血清中异常糖基化的IgA1水平与肾间质纤维化程度密切相关，黏膜方(柴胡、黄芩、党参、黄芪等)能减轻模鼠血清及肾脏异常糖基化IgA1水平,改善肾间质纤维化(均P<0.05)[18]。

3 讨论

从目前IgAN的中医证型研究来看，已有学者对本病中医证型与肾脏病理改变的关系、辨证流程、分型标准及治疗机制等进行研讨；但本病中医证候表现个体差异较大，且随病程发展而变化，如何建立病证结合的IgAN动物模型等仍待深入研究。从治疗看，有辨证分型(分期)论治、自拟专方治疗等，以中西医结合治疗的报道较为集中。许多学者在常规西药治疗的基础上以补肾益气、养阴清肺、活血通络等为治则，加用中药复方或单味中药治疗本病，均取得了一定的疗效；但目前的报道多为小样本临床观察，科研设计、疗效评价标准等亦不够统一。笔者对近年来发表的相关文献分析后认为，鉴于IgAN的临床、病理及中医证候表现的多样性，应依据临床表现分型，个体化用药并适时调整治疗方案，以达到安全、有效的目标。IgAN依据临床表现可分为6型。一是无症状性尿检异常型：多形性红细胞尿为主，中医证候为肾气阴两虚者，用补肾固摄、滋养气阴中药(黄芪、地黄、荠菜花、玉米须、仙鹤草、金樱子等)。蛋白尿为主者，加补肾固摄、清热驱风中药(芡实、山药、六月雪、旱莲草、黄葵、地龙等)，并结合西药ACEI/ARB治疗。伴中医脉络瘀阻证候者，加活血通络中药(丹参、积雪草、益母草、莪术、水蛭等)。肾病理出现活动性指标(细胞增生、间质炎细胞浸润、节段性小新月体形成等)者，加补肾、解毒、除湿中药(淫羊藿、土茯苓、虎杖、豨莶草等)，西药用激素治疗，应坚持早期、足量、长疗程、慢减量的原则，可慎加免疫抑制剂(应关注其不良反应)；二是反复发作性肉眼血尿型：风热上扰者用疏风散热、养阴宁络中药(蝉衣、连翘、玄参、黄芩、仙鹤草等)；合并风湿内扰者加徐长卿或雷公藤颗粒免煎剂。西医治疗应祛除诱因(上呼吸道感染及时应用抗生素，扁桃体炎反复发作宜考虑摘除病灶)；三是大量蛋白尿(呈肾病综合征)型：在中药治疗基础上，无血压增高及肾衰竭(肾病理呈轻微病变)者，加用ACEI/ARB和激素；有高血压及肾衰竭(肾病理显示系膜增生重，局灶节段肾小球硬化等)者，可加激素、免疫抑制剂；四是高血压型：中药可加菊花、漏芦、天麻、知母、生地、丹皮等，西药用ACEI/ARB，结合低盐饮食、鱼油(对肾及心血管有保护作用)等，可选加钙阻滞剂(CCB)及小剂量利尿剂；五是血管炎型：起病隐匿者症状轻微，但肾病理可见节段性纤维素样坏死，或有小型细胞性新月体；起病急重者，肾功能急骤恶化，有襻坏死、细胞性新月体形成>30%。在中药加ACEI/ARB基础上给予甲基泼尼松龙(MP)冲击治疗或加免疫抑制剂；六是慢性肾衰竭型：IgAN肾衰竭早期(血肌酐Scr 133～250 μmol/L)者，用补肾固摄、滋养气阴中药加百令胶囊及西药(ACEI/ARB、激素、免疫抑制剂)。肾衰竭中期(Scr>250 μmol/L)，中药可加附子、制大黄、桃仁、砂仁等，还可采用结肠点滴、药浴等多种治疗途径；西药可加开同，并以低蛋白饮食以保护肾脏。终末期肾病(Scr>442 μmol/L)，西医可用替代(透析)治疗等，重点在于延缓肾功能恶化、维持机体内环境稳定。

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