基因导向的乳腺癌治疗进展研究

黄清丰 李茹捧 付 倩 吕 晶 张 兰

（郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450007）

基因导向的乳腺癌治疗进展研究

黄清丰 李茹捧 付 倩 吕 晶 张 兰

（郑州大学附属郑州中心医院，河南 郑州 450007）

乳腺癌是我国妇女恶性肿瘤发病率排第一的癌症，根据WHO的数据显示，2008年，中国妇女乳腺癌的发病率为21.6/10万人，新增病例达16.9万例，死亡人数为4.5万例；根据现有研究报道，有5%～10%的乳腺癌和10%～15%的卵巢癌是由BRCA1/2突变引起的，而在乳腺癌和卵巢癌高发家族中，80%的患者BRCA1/2基因存在突变。该突变基因的携带者到50岁时乳腺癌发病率为33%～50%、到了70岁增长为56%～87%。中国妇女卵巢癌的发病率为3.8/10万人，新增病例2.8万例，死亡人数为1.1万。而沿海发达地区的发病率明显高于内陆地区。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国近年来乳癌发病率正以每年3%的速度递增，成为城市中病死率增长最快的癌症，发病年龄也呈逐渐年轻化的趋势。乳腺癌的治疗方法有很多：手术治疗、放射治疗、分子靶向治疗以及内分泌治疗。本文主要根据现代治疗方法的新理念来进行研究。

乳腺癌；治疗方法；研究

1 遗传乳腺癌的基因导向的治疗研究

1.1 疾病概述

乳腺癌分为散发性、家族性和遗传性。5%～10%的乳腺癌为家族性或者遗传性肿瘤。具体目前国内有限的数据显示，家族性遗传性乳腺癌患者中20%～25%存在BRCA1/2突变。

基于一项综合研究调查结果表明：在BRCA1突变携带者中，70岁时发生乳腺癌的概率为65%，发生卵巢癌的概率为39%；在BRCA2突变携带者中，70岁时发生乳腺癌的和卵巢癌的概率分别为45%和11%。乳腺癌共分为散发性、家族性和遗传性3种。据目前国内有限的数据显示，家族性遗传性乳腺癌患者中20%～25%存在BRCA1/2突变。遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）患者中80%～90%存在BRCA1/ BRCA2突变[1]。

1.2 临床治疗意义

研究发现：PARP抑制剂对BRCA突变的患者疗效显著。目前，PARP抑制剂Iniparib处于临床Ⅲ期研究，还有其他6种PARP抑制剂在临床Ⅰ～Ⅱ期科研阶段。检测BRCA基因的突变可以指导未来PARP抑制剂的合理用药。对于乳腺癌治疗，临床上提倡“三早”原则，即早期发现、早期诊断及早期治疗，其中预防以及早期发现是关键。女性乳腺癌，总体术后五年生存率可达到80%以上。

1.3 基因结构

BRCA1-定位于17q21，约100 kb，含有24个外显子，其中第1、4号外显子不编码氨基酸，另外22个转录出7.6 kb mRNA，最终可编码含1863个氨基酸的蛋白质。而第11号外显子较大，长3.4 kb。BRCA2-定位在13q12-13，有27个外显子，仅编码区就有11.4K。其中11号外显子几乎含编码序列的一半，完整的BRCA2编码3418个氨基酸的蛋白质。

2 基因导向指导乳腺癌用药的研究

2.1 铂类药物检测的相关基因及临床治疗意义

①铂类药物检测的相关基因GSTP1：GSTP1-有两个多态位点，位于5号外显子第105位点，6号外显子第114位点；105位点有A-G转换，导致异亮氨酸变为缬氨酸；114位点有C-T转换，导致丙氨酸变为缬氨酸。5号外显子的突变，影响GSTP1酶的活性，6号外显子的位点突变，对酶的活性影响不大。②临床治疗意义：乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1基因突变的关系：GSTP1基因突变导致酶活性降低，从而降低了化疗药物的代谢清除率，延长了药物对肿瘤的作用，而使患者化疗后生存率增加。GSTP1突变纯合子对乳腺癌化疗患者的5年生存率较非突变纯合子高30%[2]。

2.2 紫杉醇类药物检测的相关基因及临床治疗意义

①紫杉醇类类药物检测的相关基因：细胞色素P450 1B1（Cytochrome P450 1B1，CYP1B1）是已知的细胞色素P450超家族成员之一，为CYP1B亚族的唯一成员。研究表明，CYP1B1最主要突变是CYP1B1*3（Leu432Val），可通过增加自身表达和CYP1B1的酶动力学来代谢更多的底物，降低紫杉醇类药物的疗效。CYP1B1*3等位基因：可作为紫杉醇类的疗效预测因子。②临床治疗意义：携带CYP1B1*3乳腺癌患者，用紫杉醇化疗后存活率低。研究发现：CYP1B1*3携带者的5～10年存活率显著低于野生型。CYP1B1高表达于乳腺癌组织，CYP1B1*3可使CYP1B1的mRNA及蛋白表达及其催化活性升高，导致对雌激素的羟化代谢增强。

3 小 结

21世纪的基因组科学和基因组医学（genomic medicine）将给人类的医疗保健卫生事业带来革命性的变革。这场深层次的变革起始于基因组挑战医学—从基因水平上认识和研究疾病，受惠于基因渗入医学——从基因水平上诊断、预防和治疗疾病[3]。

伴随着人类基因组计划的完成，单纯从年龄、性别、体质量及健康状况出发的传统“大众医疗”已远远不能满足时代的要求。基因变异是任何表型变化的根本因素，遗传因素是导致药物反应个体和种族差异的源头。真正意义上的“个体化医疗”是利用先进的分子生物学技术对不同个体相关药物的“基因身份证”（药物代谢酶、转运体和受体基因信息）进行解读；由此，医师根据患者精细的基因信息设计给药方案[4]。

本文主要介绍了以基因检测为基础的基因导向个体化治疗的新模式。近年来，越来越多的药物代谢酶、转运体、受体多态性被透彻研究，更安全、有效的基因药物开始面试；更安全、有效、经济的基因导向治疗将会在临床方面蓬勃的发展。

[1] 谢晓冬.常见肿瘤规范化、标准化诊治[J].中国医刊,2007,42(8):33-34.

[2] Stoehlmacher J,Park DJ,Zhang W,et al.Association between glutathione S-transferase P1, T1,and M1 genetic polymorphism and survival of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942.

[3] 吴柏林.预测性遗传检查-个体化医疗的重要基石[J].科学,2003(2):4.

[4] 黄民.量体裁药不是梦[J].广州:广东科技出版社,2011.

R737.9

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：1671-8194（2014）06-0039-01