浅析几种口服降糖药物的作用特点及机制

于艳华

（白城医学高等专科学校药学系，吉林 白城 137000）

浅析几种口服降糖药物的作用特点及机制

于艳华

（白城医学高等专科学校药学系，吉林 白城 137000）

糖尿病是一组以高血糖为主要特征的代谢紊乱性疾病。临床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或二者兼有引起。糖尿病目前虽还不能根治，但也是可治可防的，糖尿病患者的生活质量与寿命取决于血糖控制的好坏。其治疗原则首先是综合性治疗，包括饮食、运动和药物的综合治疗；第二是强调患者的自我治疗；第三要坚持长期治疗。几种常用口服降血糖药物的作用机制和应用特点进行阐述。

糖尿病；口服药物；作用机制；作用特点

糖尿病是一组以高血糖为主要特征的代谢性疾病。临床糖尿病患者90%以上是2型糖尿病，其高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或二者兼有引起。长期的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍[1]。糖尿病目前虽还不能根治，但也是可治可防的。糖尿病患者的生活质量与寿命取决于血糖控制的好坏。其治疗原则首先是综合性治疗，而是包括饮食、运动和药物的综合治疗；第二是强调患者的自我治疗；第三要坚持长期治疗。治疗的主要目的是尽力将血糖控制到接近正常水平。现将几种常用口服降血糖药物的作用机制和应用特点进行简要阐述。

1 磺酰脲类药物

1.1 常用药物及作用特点[2]

在临床应用已有50余年，目前全球几千万2型糖尿病患者应用磺酰脲类降糖药。此类药物通过关闭β细胞膜上的K通道促进基础胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素分泌。第一代磺酰脲类药物甲苯磺丁脲有明显的降血糖作用对于治疗2型糖尿病非常有效，但第1代药物不仅可引起严重的甚至是致命的低血糖，且致肝损害及黄疸等严重的副作用，目前已有淘汰趋势；第二代磺酰脲类药物格列吡嗪、格列本脲、格列齐特和格列喹酮等。

两代磺酰脲类药物的主要区别：①第二代磺酰脲类药物的降糖作用比第一代磺酰脲类药物强，并且药物每片剂量均是以毫克为单位计算的；②第二代药物除了具有降血糖作用以外，还各有其自身的特点。格列吡嗪，起效快，药效在人体可持续6～8 h，对降低餐后高血糖特别有效；由于其代谢产物无活性，且排泄较快，因此较格列本脲较少引起低血糖反应，适合老年患者使用。格列齐特的药效比第一代甲苯磺丁脲强10倍以上；此外，它还有抑制血小板黏附、聚集作用，可有效防止微血栓形成，从而可预防2型糖尿病的微血管病变。适用于成年型2型糖尿病、2型糖尿病伴肥胖症或伴血管病变者。老年人及肾功能减退者慎用。格列本脲在所有磺酰脲类药中降糖作用最强，为甲苯磺丁脲的200～500倍，其作用可持续24 h。可用于轻、中度非胰岛素依赖型2型糖尿病，但易发生低血糖反应，老人和肾功能不全者应慎用。格列喹酮为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度；③第二代药物的失效率比第一代低，副作用比第一代减轻，发生率也减少；值得提出的是优降糖，如果使用不当，发生低血糖的机会可能增多；④第二代药物的降血糖效果受其他药物的影响和干扰比第一代要小；第三代磺酰脲类药物格列美脲用药剂量小、具有一定的改善胰岛素抵抗作用、减少胰岛素用量。

1.2 作用机制[2]

对胰岛β细胞的作用：磺酰脲类药物必须先与β细胞表面的磺酰脲受体相结合，然后与β细胞表面的ATP敏感钾通道藕联，使此通道关闭，细胞膜去极化，从而释放胰岛素。因此，磺酰脲类药物能刺激β细胞释放胰岛素，从而降低血糖。不同的磺酰脲类药物结合的磺酰脲受体不同，如格列本脲是与140 kDa受体蛋白结合，而格列美脲则是与65 kDa受体蛋白结合，因而不同的磺酰脲类药物对β细胞的作用并不完全相同。

胰外作用：磺酰脲类药物可以促进肝糖原合成，减少肝糖的产生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速率。同时，磺酰脲类药物可使周围组织对葡萄糖的摄取、利用增加，并可增加细胞膜上胰岛素受体的数量，从而使机体的胰岛素敏感性增加。

1.3 磺酰脲类药物治疗失效

可分为继发性与原发性失效两类。原发性失效是指在严格控制饮食及积极体育疗法情况下，服用足量磺酰类降血糖药物，治疗1个月仍未能控制病情者。继发性失效是指在稳定的摄食、体质量、活动量和足量磺酰脲类降糖药的条件下，开始治疗时效果满意，3个月左右疗效逐渐减弱，最后失效，空腹血糖＞11.1 mmol/L。继发性失效的发生率每年为5%～15%。有人统计，应用磺酰脲类药物治疗5年，可有22%的患者发生继发性失效。

2 双胍类药物[3]

2.1 常用药物及作用特点

主要有二甲双胍和苯乙双胍（又称为降糖灵）。降糖灵由于有引起乳酸酸中毒的危险，在许多国家已禁止使用，我国虽然还准许使用，但也逐渐为二甲双胍取代。二甲双胍并不刺激胰岛素的分泌，而是加强胰岛素的作用，因而有赖于体内有一定水平的胰岛素分泌。二甲双胍不会导致体质量增加，甚至有一定的减肥作用。二甲双胍可降低糖尿患者的高血糖，但当血糖正常后不会进一步使血糖降低，因此，单独应用二甲双胍不会引起低血糖。

2.2 作用机制

双胍类通过促进肌肉等外周组织摄取葡萄糖，抑制葡萄糖异生；抑制或延缓葡萄糖在胃肠道吸收，正常人并无降血糖作用。与磺脲类联合使用可增强降血糖作用。

2.3 双胍类与磺酰脲类药物的比较[2]

①双胍类尤其是二甲双胍单独使用可使血糖降至正常而不发生低血糖，对正常人无降糖作用。磺酰脲类容易诱发低血糖。②双胍类可使患者体质量减轻或防止体质量减加，磺酰脲类可使患者体质量增加。③双胍类不刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，不增加血胰岛素浓度，但能增加胰岛素受体敏感性，而磺酰脲类可刺激胰岛素分泌，增加血胰岛素浓度。

3 噻唑烷二酮类药物[3]

3.1 常用药物及特点

最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反应及肝毒性的影响下，这些药物逐渐被淘汰或撤市。临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮、达格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮、法格列酮。这两个品种在我国抗糖尿病药物中占据了4.52%的市场份额，虽说所占比例小，但是年增长率却很高。噻唑烷二酮类药物的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。由于其同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下，国外对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止。

3.2 作用机制

噻唑烷二酮类药物并不刺激胰岛素分泌，但是增加了周围组织（尤其是胰岛素作用的靶组织：骨骼肌、肝脏、脂肪组织）对胰岛素的应答反应（敏感性），从而增加了肌肉对葡萄糖的利用，减少了肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常，间接达到降糖的疗效，它可明显改善胰岛素抵抗（但肝、肾功能需正常），是治疗2型糖尿病于代谢异常综合征的新型理想药物。

4 其他类[3]

苯甲酸衍生物类是一种类似磺酰脲类的降血糖药物，但是与磺酰脲类药物作用机制完全不同的一类刺激胰岛素分泌的药物。其结构及作用部位与磺酰脲类药物不同，较磺酰脲类药有更多的优点，这类药也被称为餐时血糖调节剂；α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖和伏格列波糖），该类药物可竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，增加胰岛素的敏感性。

[1] 钱之玉.药理学进展[M].南京:东南大学出版社,2012.

[2] 王桂花.口服磺酰脲类药物对糖尿病的治疗作用[J].中外健康文摘,2010,17(22):21-22.

[3] 邓仰欣.糖尿病治疗[OB/EL].http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/tshdyx_384997304.htm,2011.

R587.1

A

1671-8194（2014）19-0378-02