丹参素衍生物药理作用研究进展

卢金清，梁 欢，戴 艺，李肖爽

（湖北中医药大学·湖北省药用植物研发中心，湖北 武汉 430065）

丹参素（DSS）又名 D（＋ ）－ β － （3，4－ 二羟基苯基）乳酸，是从唇形科植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.和甘西鼠尾草Salvia przewalskiiMaxim.的根及根茎中分离得到的一种酚性芳香酸类水溶性化合物。经药理研究证实，丹参素具有抗心肌缺血、改善微循环、舒张冠状动脉、抑制血小板聚集及抗癌等药理活性［1－2］，故具有广阔的开发前景。但丹参素提取分离工艺烦琐，纯化困难，且该化合物具有邻二酚羟基及α－羟基羧酸的结构，脂溶性差、易氧化，性质不稳定，生物利用度低，往往达不到预期的治疗效果。这些因素极大地限制了丹参素在临床中的应用和天然药物的进一步开发，而对丹参素进行结构改造以获得具有优秀的药代动力学特性且空间构型稳定的丹参素衍生物的研究成为近年来的研究热点，以丹参素钠、丹参素冰片酯（DBZ）、丹参素异丙酯（IDHP）为代表的丹参素衍生物研究较为深入，但对其衍生物的药理作用、药效机制、药代动力学研究报道较零散，笔者对此进行综述，为进一步深入研究和开发创新药物及临床应用提供依据。

1 药理作用与药效机制

1.1 对心脑血管系统的作用

预防心肌缺血：丹参素钠对心肌缺血－再灌注损伤（MI／R）的预防作用，一方面是通过抑制MI／R损伤的炎性反应来发挥心肌保护作用，权伟等［3］研究发现，丹参素钠可显著减少大鼠心肌梗死面积，降低大鼠血清中炎症因子、肿瘤坏死因子（TNF－α）、白细胞介素（IL）－1、IL－6的生成和释放，改善心肌组织的病理变化；另一方面是通过降低心肌耗氧量来实现心肌保护的，沈阳等［4］研究发现，丹参素钠可明显增加麻醉犬心输出量、冠脉流量，降低冠脉阻力、总外周阻力及心肌氧摄取率，作用强度与剂量有一定的量效关系。程亮星等［5］发现，丹参素异丙酯（IDHP）对离体大鼠缺血－再灌注损伤心肌具有保护作用，IDHP无论前保护还是后保护均能减轻心肌细胞线粒体结构损伤，改善心肌能量代谢，且这种作用随剂量的增加而加强，药性与复方丹参滴丸相似。赵宏苏等［6］研究发现，全新丹参素衍生物ADTM可显著抑制心肌细胞凋亡，从而减轻心肌细胞缺血损伤，保护心肌细胞。

抗脑缺血：袁恒杰等［7］研究发现，丹参素钠可降低大鼠脑缺血－再灌注损伤（I／R）后对神经的损伤，减小脑梗死范围，提高脑组织抗氧化能力，减少内皮功能降低，从而降低脑I／R对脑组织的损伤。刘明等［8］研究发现，DBZ可改善MCAT模型大鼠的神经症状，降低大鼠脑梗死范围，提高脑组织超氧化物歧化酶（SOD）活力，抑制丙二醛（MDA）降低，对三氯化铁致大脑中动脉栓塞性缺血具有一定保护作用。张晓辉等［9］设计合成的DBE亦具有良好的抗心脑缺血活性，目前β－（3，4－二羟基苯基）－α－羟基丙酸酯类衍生物的设计及合成已作为开发心脑血管系统药物的途径之一。

扩张血管：王胜鹏等［10］研究丹参素异丙酯对大鼠肠系膜动脉的舒张作用及机制时发现，丹参素异丙酯（10－10～10－5mol／L）能显著舒张去甲肾上腺素（NE）预收缩的血管；浓度依赖性地非竞争性抑制 NE，CaCl2，5－羟色胺（5－HT）的量效曲线；在去内皮的情况下，丹参素异丙酯能明显抑制NE诱导的细胞内钙释放，推测其扩血管机制是通过抑制受体介导的外钙内流和内钙释放而舒张血管，血管平滑肌细胞膜上的钾通道参与了丹参素异丙酯的扩血管作用。而李静等［11］在研究丹参素异丙酯对大鼠肺动脉的舒张作用及机制时发现，丹参素异丙酯可内皮依赖性地舒张大鼠肺动脉，其舒张血管效应可能与NO、前列环素（PGI2）途径及钙通道、钾通道有关。丹参素异丙酯扩血管作用为其临床用于治疗高血压等心血管疾病提供了试验依据。唐云安［12］研究发现，丹参素异丙酯具有激活钙通道、促进K＋外流的作用，且有浓度依赖性，推测其促进K＋外流的作用可能是其血管舒张的离子基础。

抗动脉粥样硬化（AS）：李静等［13］研究发现，丹参素冰片酯可显著降低高脂血症大鼠血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平，能降低大鼠AS斑块中TLR4，MyD88和 NF－κB的表达，推断其抗 AS的作用机制与阻断TLR4／MyD88／NF－κB信号传导通路中相关信号分子的过度激活，抑制炎症细胞在动脉管壁集聚有关。

抗心律失常：王世祥等［14］在研究丹参素异丙酯对外源性自由基致心律失常的影响时发现，IDHP具有抗外源性自由基所致心律失常的作用，与阳性对照药维拉帕米（VPL）相似。这为IDHP应用于临床防治再灌注性心律失常提供了试验依据。IDHP可通过减少自由基生成或清除自由基发挥抗心律失常作用，但其具体机制尚有待进一步研究。

1.2 抗氧化

吴丽红［15］采用流动注射化学发光法研究了DBZ和IDHP的体外抗氧化能力，比较了DBZ、IDHP、抗坏血酸和芦丁的抗氧化能力，试验结果表明，无论是清除H2O2，还是，DBZ和 IDHP的清除能力都比抗坏血酸及芦丁强。相比之下，DBZ对的清除能力要好，而IDHP清除H2O2和·OH的能力比较强。程亮星等［16］在研究丹参素异丙酯对D－半乳糖致衰老大鼠的抗氧化作用时发现，IDHP与维生素E具有相似的抗氧化作用，减缓大脑衰老，能使大鼠小脑、大脑、心脏及肝脏组织的SOD活性显著升高，MDA含量显著降低（P＜0.01）；IDHP21mg／kg组与维生素E组的SOD活性、MDA含量无显著性差异。袁恒杰等［7］在研究丹参素钠对大鼠脑I／R损伤的保护作用时发现，丹参素钠具有抗氧化作用，丹参素钠能显著升高大鼠脑内的SOD、还原型谷胱甘肽（GSH－PX）活力，降低SOD活力和MDA含量，推测其抗氧化作用可能是其对大鼠脑I／R损伤具有保护作用的作用机制之一。

1.3 抗肝纤维化

鲁海燕等［17］研究发现，丹参素异丙酯 1（IDHP1）可通过抑制心脏成纤维细胞ROS生成和p38磷酸化，抑制ISO引起异丙基肾上腺素（SD）大鼠心脏纤维化。

1.4 抗癌

吴映雅等［18］在探讨丹参素钠对大鼠肝癌细胞及自杀基因旁观者效应影响时发现，丹参素钠有明显抑制癌细胞生长的作用，并能协同性增强tk／GCV系统对癌细胞的杀伤作用，增强自杀基因旁观者效应。

1.5 其他

李振威［19］研究发现，丹参素钠能有效预防股骨头缺血坏死。丁建光等［20］研究发现，丹参素钠对视网膜新生血管形成有一定的预防作用。金昔陆等［21］研究发现，8 种丹参素衍生物［22］均有体外抗血小板聚集活性，且强于丹参素。

2 药代动力学研究

2.1 丹参素钠

盖芸芸等［23］研究了丹参素钠在Beagle犬体内的药代动力学，结果丹参素钠静脉滴注和口服的药代动力学均符合二室开放模型，分布相半衰期 （t1／2α）为 2.23，3.32 h，表观分布容积（Vd）为3.86 L ／kg，药时曲线下面积 （AUC）分别为 1947.09，628.77μg／（min·L），口服生物利用度为 40% ，丹参素钠在Beagle犬体内呈快吸收慢消除动力学特征。王娟等［24］对丹参素钠及丹参注射液在大鼠体内的药代动力学进行了比较，结果大鼠静脉给予丹参素钠和丹参注射液后的丹参素浓度－时间曲线均符合二室模型，两药t1／2α，AUC，CL等参数有显著性差异。丹参注射液中共存成分可能影响丹参素的体内过程，加快其分布和消除。

2.2 丹参素冰片酯

刘少静［25］对DBZ进行了药代动力学研究，给家兔静脉注射丹参素冰片酯后，血浆药时曲线符合三室开放模型，其中分布半衰期t1／2α，t1／2β分别为 0.66，0.898min，消除半衰期t1／2γ为 5.463min，表观分布容积为 0.338L ／kg，清除率（CL）为 0.146L ／（min·kg），AUC0～t和AUC0～∞分别为 157.126，205.452mg／（min·L），消 除 速 率常 数K10，K12，K21，K31，K13分别为每分钟 0.431，0.042，0.772，0.258，0.445。从上述药代动力学参数可见，丹参素冰片酯不适合于单纯的静脉注射剂型，可考虑采用药剂学方法将其制成微乳等缓释制剂，有利于延长药物释放时间，同时可增加药物溶解度。所建立的方法能用于丹参素冰片酯的非临床药代动力学和生物等效性研究。

3 结语

中草药中分离得到的许多活性天然产物往往有比较丰富的生理功能，但因资源有限等因素限制了进一步开发利用，若对其进行适当的结构改造，就可能开发出活性更高、特异性更强的全新药物。基于我国国情，开展以活性天然产物为基础的创新药物研究是我国新药研发工作者予以高度关注的研究领域。丹参素衍生物具有脂溶性好、稳定性强、生物利用度高等特点，且药理活性与丹参素相似，其中有些化合物的活性和选择性要强于丹参素，这为丹参素药物创新研究奠定了基础。

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