去势难治性前列腺癌分子预后标志物研究进展

王海涛 综述 孟 斌 审校

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常见的恶性肿瘤。在欧美国家男性的PCa发病率已超过肺癌占第1位，在美国PCa占男性癌症死亡的第2位［1］。在我国，随着人口老龄化、检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素，PCa发病率呈逐年上升趋势［2］。我国大多数PCa在诊断时已处于中晚期，虽然内分泌治疗可使大多数患者的病情得到控制和改善，但在经过中位时间为18～24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为去势难治性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），此类患者预后极差，其中位生存期仅为12个月［3］。尽管目前多学科综合治疗手段包括新型二线内分泌治疗、化疗药物与生物治疗等使CRPC的治疗效果有所改善，但其适用范围窄、费用较高等特点使受益患者的数量有限，总的生存率仍不容乐观。另外，许多高龄患者无法耐受毒副反应，极大的降低了患者的生活质量和生存获益。目前临床上采用的分级分期方法很难准确预测具有复杂生物学行为的CRPC患者的预后。近年许多肿瘤标志物相继被发现并用于CRPC患者的预后判断，这些分子标志物均对CRPC患者预后的判断有提示作用。现就CRPC预后相关分子标志物的研究进展进行综述，为CRPC的个体化治疗提供依据。

1 判断CRPC预后的分子标志物

1.1 前列腺特异性抗原

血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）往往反映CRPC患者的肿瘤负荷，并且已作为癌症特异性生存率（cancer specific survival，CSS）的1个独立危险因素被列入预后模型［4］。在治疗过程中，PSA的变化往往体现患者对治疗的反应，且这种变化与治疗药物或方案密切相关。如免疫治疗sipuleucel-T在未改变PSA水平的情况下改善了生存率［5］。多西他赛化疗后PSA下降超过50%与回顾性分析中的生存获益有关［6］。在化疗期间将近20%患者发生早期而短暂的PSA升高，但是并不影响生存率［7］。PSA下降往往滞后或缓慢发生。因此，PSA下降不能替代生存率本身，也不应该作为一个CRPC患者综合治疗的主要研究终点，或者是FDA批准新药的主要依据。目前，前列腺癌工作组（prostate cancer working group，PCWG）建议PSA变化不可单独用于定义疾病进展或停止治疗［8］。在小细胞癌或大细胞神经内分泌型前列腺癌中，很少或无PSA产生，因此PSA的变化与疾病状态无关。因此在CRPC的预后评价方面还需要其他的标志物。

1.2 PSA倍增时间

近年来有研究表明，前列腺癌患者的PSA值随时间呈幂函数形式变化，而非线性变化［9］。因此反映PSA时间曲线特征较好的指标应是PSA倍增时间（prostate specific antigen doubling time，PSADT）。Smith等［10］对716例非转移性CRPC患者的探索性生存分析显示，PSADT＜8个月的患者无骨转移进展生存时间显著缩短（HR=1.3，95%CI为1.04～1.63），研究结果还显示，狄诺塞麦（denosumab）治疗在有高危PSADT的患者可以获得更大的生存获益。另外，Qu等［11］分析了115例接受多西他赛化疗转移性CRPC的患者，结果发现PSADT≥46.3 d与CRPC患者生存改善相关（HR=0.41，95%CI为 0.24～0.70），是OS的独立预后因素。在非转移性的CRPC中，PSA以及PSADT均可识别疾病早期高危人群。在转移性但无症状的CRPC，高危的PSADT可能表明需要更积极的治疗，而化疗并伴PSADT的减低则提示预后较好。虽PSADT可以预测CRPC患者的OS，但PSADT在不干预的情况下也将随时间改变，而且PSADT的临界值目前尚无定论，并且PSADT的改变也并未证明其可以完全替代OS。所以在临床实践中对这些研究结果必须谨慎解释。

2 新兴的判断CRPC预后的分子标志物

2.1 循环肿瘤细胞

循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）是指自发或因诊疗操作等原因由实体瘤或转移病灶释放进入外周血循环的肿瘤细胞，是恶性肿瘤患者出现术后复发及远处转移的重要原因［12］。100多年来，对于CTCs的研究逐渐从实验室向临床应用转化。基于几项大样本多中心回顾性队列研究，美国FDA目前已批准采用Cellsearch检测系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的预后评估、无进展生存期和OS的预测。Goldkorn等［13］最近进行了一项前瞻性Ⅲ期临床研究，检测了263例接受多西他赛一线化疗的转移性CRPC患者的基线和化疗1个疗程内CTCs动态变化。该研究多因素分析结果显示：基线CTCs≤5个CTCs/7.5 mL的患者中位OS为26个月，而基线CTCs＞5个CTCs/7.5 mL的患者中位OS则为13个月，基线CTCs是影响接受多西他赛一线化疗的转移性CRPC患者的独立预后因素（HR=2.74，95%CI为1.72～4.37）。此外，在治疗期间CTCs上升至5个以上是预测OS的独立不良预后因素（HR=6.47，95%CI为1.96～21.42）。所以，通过上述研究结果可以看出，CTCs是一种非常具有前景的可以预测CRPC疗效及评估预后的生物标志物，尤其在其他的临床评价指标模棱两可时，CTCs可能在制定治疗决策时有重要价值。

2.2 神经内分泌分化

神经内分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）是前列腺癌的普遍特征。前列腺癌相关NED涉及从腺癌伴NED、低度恶性的类癌到高度恶性小细胞或大细胞神经内分泌癌的肿瘤谱系。其中腺癌伴NED指的是有些前列腺腺癌虽缺乏神经内分泌形态学特征，但在免疫组织化学上却表现出神经内分泌分化特征，如嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、突触素（synaptophysin，SYN）或CD56阳性。NED表型前列腺癌的临床特征包括出现低PSA水平的临床进展、内脏转移和溶骨性破坏等［14-15］。研究表明神经内分泌分化和激素抵抗互相关联：神经内分泌分化使得前列腺癌发生雄激素非依赖，雄激素阻断诱导神经内分泌分化。同时NED在激素依赖性前列腺癌中的预后价值目前仍存在争议，既往大多数临床研究认为NED和前列腺癌预后之间存在重要联系，也有研究发现了这种联系的趋势［16］。但Jeetle等［17］进行了一项最大样本量的回顾性研究，对806例早期局限性前列腺癌患者行内分泌治疗或观察等保守治疗的，以CgA的免疫组织化学表达作为NED判定标准。该研究结果显示：17%患者NED阳性，单因素分析显示NED 与 CSS降低相关（HR=1.61，95%CI为 1.15～2.27），但多因素分析却显示NED并不是CSS的独立预后因素（HR=0.97，95%CI为0.89～0.37）。进一步分析初诊6个月内即接受内分泌治疗的147例患者，虽更频繁发生NED（χ2=7.25，P=0.007），但与CSS无关（P=0.083）。值得说明的是，这些研究多为回顾性研究，且因样本量大小、预后截断点的选择和患者选择标准及标本种类的限制，NED在激素依赖性前列腺癌中的预后价值尚有待进一步评价。近年来，免疫组织化学和血清学研究表明，NED是CRPC的一项重要的独立预后指标［16］。Komiya等［18］最近分析了28例CRPC患者的穿刺活检标本，20例患者NED阳性，NED与CRPC患者的雄激素受体阴性表达相关（P=0.029 2）。Cox多因素分析显示，NED是发生CRPC后OS预后不良的1个独立预测因素（HR=26.752 26，P=0.005 87）。总之，预测前列腺癌预后的指标NED是有前景的，未来的研究需要深入评价其预后价值并根据NED特征采取有针对性的靶向治疗。

2.3 乳酸脱氢酶

乳酸脱氢酶（LDH）是正常糖酵解和糖异生途径中的重要酶，能催化丙酮酸生成乳酸。肿瘤患者的糖酵解高于正常组织，其代谢旺盛、细胞坏死、细胞膜的通透性增加等均使癌组织的酶释放入血，导致血清LDH活性升高。Halabi等［19］在一项多中心Ⅲ期随机临床对照研究中观察了1 050例CRPC的血清LDH水平，结果表明高LDH水平患者的OS明显短于正常LDH水平的患者，LDH水平是影响CRPC患者OS的独立不良预后因素（HR=1.4，95%CI为1.16～1.65）。Yao等［20］最近系统综述了LDH5亚型在多种实体肿瘤中的预后价值，与LDH5低表达水平组比较，LDH5高表达水平组的OS显著降低（HR=1.59，95%CI为1.17～2.16）。LDH及其亚型可能在肿瘤的发生发展中起重要作用，可能是预测CRPC患者OS的独立不良预后标志物，其可以准确反映肿瘤潜在负荷。

2.4 系统炎症反应

目前的研究也越来越清楚地证实，肿瘤的进展实际上是一种肿瘤自身特性与机体系统性炎症反应（systemic inflammation response，SIR）相互作用的结果［21］。SIR包括神经内分泌代谢、血液学、蛋白与能量代谢的改变以及C反应蛋白（CRP）。这些改变仅次于缺氧、坏死，已成为一种重要的肿瘤非特异性反应。研究显示基于CRP和白蛋白水平的格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS）或改进的GPS（mGPS）等，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为SIR生物标记可以有效的应用于CRPC患者的预后评估，临床检测简单且便捷［21］。Linton 等［22］回顾性地分析了 220 例转移性CRPC患者在接受多西他赛一线化疗后的预后情况与基线mGPS和NLR的关系。该研究单因素分析显示，mGPS与转移性CRPC患者的OS不良预后有关（HR=1.87，95%CI为1.35～2.59）；Cox多因素预后分析证实，mGPS是影响CRPC患者预后的独立风险因素（HR=2.11，95%C1为1.50～2.96）。而NLR无论在单因素分析还是多因素分析均未发现和OS的相关性（P＞0.05）。与上述结果不同，Sonpavde等［23］回顾性研究了参加随机对照研究的多西他赛治疗失败后的转移性CRPC患者（舒尼替尼试验组584例、安慰剂组289例）的预后情况和NLR的关系。该研究的单因素分析结果显示，NLR和OS显著相关（安慰剂组HR=1.82，95%CI为 1.41～2.36；舒尼替尼试验组HR=2.09，95%CI为1.74～2.50）。Cox多因素分析证实在舒尼替尼试验组NLR是影响CRPC预后的独立危险因素（HR=1.68，95%CI为1.38～2.04），而在安慰剂组仅显示NLR和OS下降相关的趋势（HR=1.26；95%CI为0.94～1.69）。综上所述，SIR是CRPC的有前景的预后指标，未来的研究需要进一步评价其预后价值并根据SIR特征指导CRPC个体化治疗决策。

3 结语

总之，肿瘤的发生发展是一个复杂的生物学行为，潜在的分子异常对肿瘤的进展和预后具有显著影响。分子标志物的合理选择与应用，对CRPC的预后判断和治疗方式的选择具有重要的提示意义。随着肿瘤基因组学研究的不断深入，分子标志物的研究结果必将极大促进CRPC患者个体化治疗的实施。

1 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30.

2 Han SJ,Zhang SW,Chen WQ,et al.Analysis of the status and trends of prostate cancer incidence in China[J].Chin Clin Oncol,2013,18(4):330-334［.韩苏军,张思维,陈万青,等.中国前列腺癌发病现状和流行趋势分析[J].临床肿瘤学杂志,2013,18(4):330-334.］

3 Heidenreich A,Aus G,Bolla M,et al.EAU guidelines on prostate cancer[J].Eur Urol,2008,53(1):68-80.

4 Gomella LG,Oliver Sartor A.The current role and limitations of surrogate endpoints in advanced prostate cancer[J].Urol Oncol,2014,32(28):e1-e9.

5 Ng L,Heck W,Lavsa S,et al.The lack of predictors for rapid progression in prostate cancer patients receiving sipuleucel-T[J].Cancers(Basel),2013,5(2):511-518.

6 Miyake H,Sakai I,Terakawa T,et al.Oncological outcome of docetaxel-based chemotherapy for Japanese men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Urol Oncol,2013,31(6):733-738.

7 Thuret R,Massard C,Gross-Goupil M,et al.The postchemotherapy PSA surge syndrome[J].Ann Oncol,2008,19(7):1308-1311.

8 Sonpavde G,Pond GR,Armstrong AJ,et al.Radiographic progression by Prostate Cancer Working Group(PCWG)-2 criteria as an intermediate endpoint for drug development in metastatic castration resistant prostate cancer[J].BJU Int,2013,doi:10.1111/bju.12589.

9 Dimonte G.A cell kinetics model for prostate cancer and its applica-tion to clinical data and individual patients[J].J Theor Biol,2010,264(2):420-442.

10 Smith MR,Saad F,Oudard S,et al.Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer:exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time[J].J Clin Oncol,2013,31(30):3800-3806.

11 Qu YY,Dai B,Kong YY,et al.Prognostic factors in Chinese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel-based chemotherapy[J].Asian J Androl,2013,15(1):110-115.

12 Wang HT.Bibliometric analysis of global circulating tumor cell research trends based on Web of Science[J].Acta Anatomica Sinica,2011,42(5):713-720.［王海涛.基于Web of Science的循环肿瘤细胞研究态势的文献计量分析[J].解剖学报,2011,42(5):713-720.］

13 Goldkorn A,Ely B,Quinn DI,et al.Circulating tumor cell counts are prognostic of overall survival in SWOG S0421:a phaseⅢtrial of docetaxel with or without atrasentan for metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(11):1136-1142.

14 Wang H,Li B,Zhang P,et al.Clinical characteristics and prognostic factors of prostate cancer with liver metastases[J].Tumor Biol,2014,35(1):595-601.

15 Wang H,Yao Y,Li B.Factors associated with the survival of prostate cancer patients with rectal involvement[J].Diagn Pathol,2014,9:35.

16 Berruti A,Vignani F,Russo L,et al.Prognostic role of neuroendocrine differentiation in prostate cancer,putting together the pieces of the puzzle[J].Open access J Urol,2010,2:109-124.

17 Jeetle SS,Fisher G,Yang ZH,et al.Neuroendocrine differentiation does not have independent prognostic value in conservatively treated prostate cancer[J].Virchows Arch,2012,461(2):103-107.

18 Komiya A,Yasuda K,Watanabe A,et al.The prognostic significance of loss of the androgen receptor and neuroendocrine differentiation in prostate biopsy specimens among castration-resistant prostate cancer patients[J].Mol Clin Oncol,2013,1(2):257-262.

19 Halabi S,Lin CY,Kelly WK,et al.Updated prognostic model for predicting overall survival in first-line chemotherapy for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(7):671-677.

20 Yao Y,Wang H,Li B,et al.LDH5 overexpression is associated with poor survival in patients with solid tumors:a meta-analysis[J].Tumour Biol,2014[Epub ahead of print].

21 McMillan DC.Cancer and systemic inflammation:stage the tumour and stage the host[J].Br J Cancer,2013,109(3):529.

22 Linton A,Pond G,Clarke S,et al.Glasgow prognostic score as a prognostic factor in metastatic castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel-based chemotherapy[J].Clin Genitourin Cancer,2013,11(4):423-430.

23 Sonpavde G,Pond GR,Armstrong AJ,et al.Prognostic impact of the neutrophil-to-lymphocyte ratio in men with metastatic castration-resistant prostate cancer[J].Clin Genitourin Cancer,2014[Epub ahead of print].