银屑病基因-环境、基因-基因交互作用研究进展

沈长兵 尹先勇 杨森 张学军

银屑病基因-环境、基因-基因交互作用研究进展

沈长兵 尹先勇 杨森 张学军

目前认为银屑病主要由环境因素和遗传因素等共同作用所致。环境因素如吸烟、饮酒、外伤等可诱发或加重银屑病病情［1］。遗传学研究发现，PSORS1-9、HLA-Cw*0602、IL12B、IL23R、ERAP1等位点或基因与银屑病的易感性相关联［2］。近年来，研究者利用多种方法开展银屑病基因-环境、基因-基因交互作用方面的研究，阐明其在银屑病发病机制中的作用，取得了进展。

一、概念及分析方法

（一）概念：在遗传流行病学研究中，基因-环境交互作用是指不同基因型的人群中某种环境暴露对疾病的效应不同，或者是不同环境暴露下的人群中某种基因型的效应不同。基因-基因交互作用在生物学意义上是指个体的基因调控网络和生化通路中活性分子之间物质的相互作用，某个基因对表型的作用受到其他基因的影响；而统计学意义上的基因-基因交互作用则是在群体中表现出的多位点基因型与表型变异之间关系的数学模型的概括［3］。

（二）分析方法：常用的分析方法有以下几种［4］：①叉生分析法：主要采用2×4叉生表分析单个基因和单个环境因素的交互作用。适用于病例对照研究、单纯病例研究、不完全病例对照研究和队列研究；②Logistic回归模型：是最常用的参数统计方法，以存在相乘交互作用为基础，通过相乘项回归系数的估计来判断交互作用是否有意义及其作用大小。适用于病例对照研究、横断面研究、封闭队列研究和临床研究；③多因子降维法（multifactor dimensionality reduction,MDR）：是一种非参数、无遗传模型的方法，将多位点基因型之间的基因-基因或基因-环境交互作用转换成一个具有两水平（即高危、低危）的新变量，从而将高维的结构降低到一维，避免Logistic回归分析等方法在分析交互作用中出现的“维度困扰”现象，使高阶交互作用的分析更易实现。适用于平衡的病例对照研究和不一致同胞对研究；④其他：全交互作用模型（full interaction model,FIM）、贝叶斯上位效应关联图谱（Bayesian epistasis association mapping,BEAM）、分类和回归树等也是研究中常用的分析方法。

二、银屑病环境因素与基因间的交互作用

银屑病是一种受环境因素影响的遗传性皮肤病。环境因素诸如吸烟、饮酒、肥胖等可以诱发银屑病或加重银屑病患者的病情［1］。

（一）环境因素与HLA等位基因交互作用：

1.吸烟和饮酒：是诱发银屑病的主要危险因素，多项研究表明，吸烟和饮酒与银屑病的HLA等位基因或位点之间存在交互作用［5-8］。Zheng 等［7］研究显示，吸烟/饮酒、携带HLA-DQA1*0201等位基因人群患银屑病的危险度远大于吸烟/饮酒、不携带该等位基因人群，表明该等位基因与吸烟/饮酒对银屑病的发病具有协同作用，增加银屑病的发病风险。此外，该研究还表明，在携带该等位基因的患者中，吸烟/饮酒时间越长，患银屑病的危险性越高。在中国汉族人群中，HLA-Cw6和HLA-A26分别与吸烟和饮酒之间存在联合作用，增加吸烟和饮酒诱发银屑病的易患性［5-6］。Yin 等［8］研究发现，TNIP/ANXA6与饮酒、CSMD1与吸烟存在显著的交互作用，两个交互作用均增加银屑病的发病风险。

2.饮食：进食鱼虾是银屑病发病的环境诱因之一［6,9］。高敏等［6］证实食鱼虾经历和HLA-A26等位基因均为银屑病发病的易感因素，进一步研究发现，两因素交互作用显著，该等位基因可能会增加食鱼虾经历诱发银屑病的易患性。研究还发现，HLA-DQA1*0501等位基因与食鱼虾经历的交互作用增加I型银屑病（发病年龄＜40周岁）发病的危险性［9］。

3.手术、接种疫苗和药物：魏生才等［9］发现，银屑病HLA-DQA*0201等位基因和HLA-DQA1*0501等位基因分别与手术和接种疫苗呈正向交互作用，提示这2个等位基因分别增加手术和接种疫苗诱发银屑病的危险性。进一步研究发现，HLA-DQA1*0501等位基因主要增加接种疫苗诱发I型银屑病的危险性。遗传学研究表明，单点HLADQA1*0501等位基因可能具有阻止汉族人发生I型银屑病的作用，但当HLA-DQA1*0501等位基因与环境因素如接种疫苗同时作用时，将增加I型银屑病发病风险。此外，该研究还证实HLA-DQA1*0501等位基因与药物存在协同作用，增加药物诱发银屑病的风险性。

4.潮湿环境和应急事件：HLA-DQA1*0104等位基因和HLA-A26等位基因均与受潮环境存在协同作用，均增加I型银屑病的易患性［6,9］。Jin 等［5］研究发现，HLA-Cw6 与应急事件在中国汉族寻常性银屑病发病过程中产生联合作用，增加银屑病的发病风险。

（二）环境因素与非HLA等位基因交互作用：

1.超重和肥胖：是银屑病的环境诱因之一［10］，研究表明，体质指数（BMI）和腰臀比（WHR）与银屑病易感基因间存在交互作用［10-11］。基于欧洲人群银屑病全基因组关联研究（genome-wide association study,GWAS）， 发现BMI与IL12B（rs3212227）、BMI 与 IL23R （rs7530511）、WHR 与 IL12B（rs3212227）三组交互作用与银屑病的发病显著相关联［11］。Jin等［10］通过病例对照研究发现，BMI和WHR分别与HLACw6等位基因存在交互作用，增加寻常性银屑病的发病风险。因此，通过改变肥胖症状，可以调节危险基因对银屑病的易感性，有助于预防银屑病的发生和发展。

2.紫外线照射：GATA结合蛋白3（GATA3）在正常皮肤的表达水平是银屑病皮损的5倍，当用窄谱紫外线对银屑病患者进行治疗时，表皮GATA3的表达水平增高，加速角质形成细胞的形成、增殖和分化，从而治疗银屑病［12］。

三、银屑病基因与基因间的交互作用

GWAS等方法发现多个银屑病的易感基因或位点。单个易感基因或位点对银屑病发病的作用是微效的，银屑病的发病是由多个基因或位点的微效作用总和、基因-基因（环境）交互作用及环境因素等多因素共同作用所引起［13］。

（一）银屑病易感区域/位点之间的交互作用：多项研究发现，银屑病连锁区域PSORS1-9之间存在交互作用［14-15］。Vasilopoulos 等［15］研究分别位于 PSORS1（HLA-C）、PSORS4（CSTA）和 PSORS5（DS12346）位点的银屑病易感位点/基因之间的交互作用，通过银屑病家系分析显示，HLA-Cw6+、携带CSTA和D1S2346等位基因发病风险是HLA-Cw6+、非携带CSTA和D1S2346等位基因的105倍，证明银屑病的3个易感位点间存在正向交互作用。

（二）HLA等位基因与其他易感基因间的交互作用：

1.干扰素调节因子 5（IRF5）、CSTA 和 ERAP1：目前尚无证据表明IRF5参与银屑病炎症性过程，但研究显示，IRF5与MHC-I区域基因存在交互作用，IRF5可能通过IFN间接调节MHC-I类分子在银屑病中的表达，从而影响银屑病的发病进程［16］。Vasilopoulos等［17］通过传递不平衡检验（TDT）方法分析CSTA基因TCC单倍型与HLA-Cw6之间的交互作用，发现该单倍型仅与携带HLA-Cw6等位基因的银屑病个体相关联，两者之间的交互作用增加银屑病的患病风险。HLACw6与HLA-B57均为银屑病的易感基因，当两者联合作用时，银屑病发病风险较单个易感基因作用时更高，表明HLACw6与HLA-B57两者的协同作用可增加银屑病的易患性［5］。Strange等［18］通过分析银屑病GWAS数据，发现HLACw*0602等位基因与rs27524所标记的ERAP1间的交互作用模型最为显著，基因ERAP1变异仅影响携带HLA-C等位基因携带者个体的易感性。然而Lysell等［19］在瑞典人群中研究认为，ERAP1仅与发病年龄在10～20岁之间的银屑病患者存在关联性，与HLA-Cw*0602之间不存在交互作用，在银屑病的发病机制中独立产生作用。

2.MHC、LCE 和 IL12B：GWAS证实 MHC、LCE 和 IL12B等为银屑病的易感基因［20-21］。Zheng 等［22］分析 MHC、LCE 和IL12B之间的交互作用对银屑病发病影响，结果发现，MHC和LCE、MHC和IL12B的交互作用在初筛阶段和验证阶段均显著，但未观察到LCE和IL12B之间的交互作用，也未观察到MHC、LCE和IL12B三者间的交互作用。通过联合效应分析，提示MHC是银屑病发病易感基因中的主效基因，LCE和IL12B是微效基因，表明多个基间的交互作用共同影响着银屑病的发病。

3.LCE3C-LCE3B 缺失（LCE3C-LCE3B-del）：研究发现，LCE3C-LCE3B-del为西班牙、荷兰、意大利、德国和美国人群银屑病发病的危险因素，其中在荷兰人群中LCE3C-LCE3B-del与HLA-Cw6等位基因的交互作用对银屑病的发病影响呈相乘效应，增加银屑病的发病风险［23-24］。多个人群的荟萃分析证实，荷兰人群和美国密西根人群中存在LCE3C-LCE3B-del与 HLA-Cw6 间的交互作用［25］。LCE3C-LCE3B-del与HLA-Cw6之间的交互作用在不同人群中存在差异性，在中国人群和突尼斯人群中LCE3C-LCE3B-del与HLA-Cw6不存在交互作用［26-28］。这种差异性可能是因为HLA-Cw6等位基因在银屑病发病过程中产生的作用远大于LCE3C-LCE3B-del，以及受人群差异、不同的遗传背景和不同的环境暴露等因素的影响所致。

（三）IL23/Th17信号通路相关基因交互作用：IL23/Th17信号通路存在多个与银屑病易感性相关的基因，如IL23R、IL12B和TRAF3IP2等已被证实为银屑病的易感基因［20-21］。研究者利用MDR和Logistic回归模型等方法分析IL23/Th17信号通路相关基因的交互作用，结果发现1个三维基因交互作用 （IL21、CCR4和TNF3）、3个二维基 因交互作用（IL12RB1和CCR4、IL22和CCR4、IL12RB1和 IL6）与银屑病发病相关［29］。这些基因间的交互作用可能会抑制或破坏免疫系统，促进炎症过程，从而促使银屑病的发病。

四、结语

基因-环境、基因-基因交互作用在银屑病的发病过程中具有重要作用，开展该方面的研究可以进一步探明银屑病的发病机制。但目前有限的统计学方法限制了对遗传数据与环境数据之间相互作用的系统化处理。更为重要的是，需从统计学意义上的交互作用出发，进一步揭示交互作用的生物学意义，从而研究银屑病复杂的发病机制，为银屑病的病情控制以及治疗和预后提供理论依据。

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2014-01-06）

（本文编辑：吴晓初）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.011.026

国家自然科学基金青年基金（81000692）、国家自然科学基金青年-面上连续资助项目（81370044）

230032合肥，安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科/皮肤病研究所

张学军，Email：ayzxj@vip.sina.com