肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展

张国祥 黄淑清 苏标 徐庆微

·综述·

肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展

张国祥 黄淑清 苏标 徐庆微

恶性肿瘤在现代社会中的发生率非常高 , 严重威胁着人类的生命与健康 , 其发生率和死亡率居高不下。临床上治疗肿瘤的药物有许多种 , 但往往不能够取得较好的肿瘤治疗效果 , 近些年来靶向药物在临床上应用的越来越广泛 , 取得了一定的肿瘤治疗效果 , 其应用前景光明。但靶向药物作用机制同传统细胞毒药物有所不同 , 它主要是干扰肿瘤异常信号通道 , 使肿瘤生长速度减慢 , 减少肿瘤转移。所以靶向药物临床疗效评价比较复杂 , 本文就肿瘤分子的靶向治疗药物在临床上的应用进展做以相关介绍与分析 , 以供相关人员参考。

靶向药物 ；肿瘤 ；临床应用 ；研究进展

随着近些年来社会各种环境以及人们生活、工作习惯的改变 , 恶性肿瘤的发生率也越来越高 , 影响到了患者的日常生活和工作。恶性肿瘤的治疗方法有许多种 , 常规治疗方法包括手术、化疗与放疗 , 化疗也称作药物治疗 , 药物治疗在肿瘤的治疗过程中一直起着非常重要的作用 , 但是临床治疗效果受剂量大小影响 , 尤其是传统的化疗药物治疗效果似乎已经进行了平台期。近些年来 , 肿瘤分子的靶向治疗因为具有不良反应少、疗效高等多种优点而逐渐在临床中应用开来。靶向药物具有传统细胞毒药物所无法比拟的优点 , 它具有更高的效率、更小的药物不良反应以及更强的针对性 , 具有更加光明的应用前景。

1 分子靶向治疗特点

恶性肿瘤的治疗是世界性的难题 , 靶向药物可以将药物最大限度运送至靶区 , 使药物直接对病变组织产生作用 , 起到较好的肿瘤抑制作用。肿瘤分子的靶向治疗指的是在人体细胞分子的生物学基础之上利用肿瘤细胞或组织所具备的特异性或者相对特异性细胞分子作为靶点 , 使某些可以与这类靶分子进行特异性结合的配体或抗体等达到导向或直接治疗目的的一类临床治疗方法［1］。

分子靶向药物因为是以某些肿瘤细胞膜上或者细胞内的特异性表达分子为作用的靶点 , 所以能够更加特异性地对特定的肿瘤细胞产生作用 , 阻断特定肿瘤细胞的生长或转移 ,诱导其死亡。同传统的化疗药物比较而言 , 分子靶向类药物可以高选择性地杀伤肿瘤细胞 , 对正常组织损伤减少 , 具有高效、低毒的特点 , 并且有可能根除或抑制肿瘤细胞。

分子靶向治疗建立于肿瘤分子的生物学研究基础之上,一般来说可以归纳为以下几个方面：针对人体表皮的生长因子受体通道进行靶向治疗；针对血管内皮的生长因子通道进行靶向治疗；基质蛋白酶抑制剂。多种药物都是针对表皮生长因子受体与血管内皮生长因子的治疗 , 而且在临床实验中已经取得了较好疗效。

2 靶向药物分类与作用机制

2. 1 单克隆抗体 单克隆抗体是单一 B淋巴细胞经克隆而产生的针对单一抗原决定簇的特异、单一、均质抗体。在早期所采用的单抗是鼠单抗 , 它具有多种特点 , 用于人体之后会产生人抗鼠抗体 , 人体免疫细胞 Fc段同鼠抗体 Fc段的结合较差 , 在人体内具有很短的半衰期［2］。

基于抗体的治疗方法关键之处在于选择合适的靶抗原 ,最理想单抗靶抗原应当由人体肿瘤细胞选择性的表达或者高表达。研究表明 , 单抗药物对于肿瘤尤其血液系统性的恶性肿瘤临床治疗已经产生了较为深远影响 , 其优点主要是具有出色靶向性 , 也就是这种药物只在患者病灶处起作用 , 不会在人体中广泛弥散 , 所以可以达到使药物剂量降低、毒副作用减少的目的。临床试验证明单独的应用单抗治疗肿瘤可以取得一定疗效 , 而且在多数情况同常规放疗、化疗药物联合应用具有一定协同作用。

分子靶向治疗的药物按药物分子的大小可以分为大分子单抗与小分子化合物两种类型。单抗是利用大分子物质通过对受体胞外可辨区进行识别 , 同生长因子竞争结合受体 , 对信号传导系统进行抑制 , 进行达到抑制癌细胞增殖与扩散的目的［3］。目前临床上的单抗药物种类非常多 , 如百克沙 (托西莫单抗 )、泽娃灵 (替伊莫单抗 )、安维汀 (贝伐单抗 )、坎帕斯等。

2. 2 肿瘤特异性或者相关抗原单抗 (PMSA) PMSA是高度表达于人体前腺癌上皮细胞处的细胞表面肽酶。单抗 J591对人体无免疫原性 , 属于人源化单抗 , 其 PMSA于胞外区结合 , 接同放射性核素结合 , 可用于 HRPC骨与软组织转移灶治疗。

2. 3 小分子化合物 小分子化合物可以通过细胞膜组织 ,在人体细胞内产生作用 , 抑制 EGFR或者分裂激酶功能域受体酪氨酸酶磷酸化与底物的磷酸化 , 以阻断信号的传导 , 进而抑制癌细胞的增殖与扩散［4］。

小分子化合物的靶向治疗 , 不依赖于基因作用 , 并不会引起人体免疫反应 , 相对来说更加适用于临床需要 , 为肿瘤分子的靶向治疗研究热点 , 目前绝大多数仍然处在临床试验之中 , 已经应用于临床的有 ：吉非替尼 (易瑞沙 )、厄洛替尼(特罗凯 )、舒尼替尼 (索坦 )。

3 靶向治疗药物在临床中的应用以及效应

高选择性的靶向药物能够直接对肿瘤细胞产生作用 , 使药物利用率与治疗效果大大提高 , 对正常的细胞所产生的杀伤作用显著减轻。

靶向药物治疗策略可以概括成：直接对肿瘤细胞产生作用；针对人体血管生成；针对人体肿瘤生长与转移的微环境［5］。

3. 1 利妥昔单抗 利妥昔单抗为抗 CD20, 其商品名是美罗华 , 在临床上主要适用于非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)的治疗。一项临床研究证明采取美罗华同白介素联合治疗复发性的NHL, 所取得的临床总有效率非常高 , 美罗华同其它药物联合治疗恶性肿瘤所取得的效果显著优于单一药物治疗 , 且毒副作用少。

3. 2 西妥昔单抗 西妥昔单抗的商品名是爱必妥。在一项III期的临床试验中 , 随机对转移性结直肠癌患者采取西妥昔单抗单药与最佳支持方法进行治疗 , 结果表明西妥昔单抗所取得的治疗效果优于最佳支持疗法 , 疾病稳定率高于最佳支持治疗组。西妥昔单抗同伊立替康联合治疗结直肠癌的临床效果优于单纯的伊立替康疗法 , 且不会使放化疗的毒副反应增加。

3. 3 吉非替尼 吉非替尼商品名是易瑞沙 , 主要用于治疗转移性或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。吉非替尼能够显著减轻 NSCLC患者的临床症状 , 毒副作用较为轻微 , 有可能产生的副作用为消化道不良反应、痤疮样皮疹等 , 患者相对比较容易耐受［6］。

4 分子靶向药物不良反应

同化疗药物相比而言 , 分子靶向药物所产生的药物不良反应比较轻微 , 常见的不良反应有腹泻、恶心、乏力、高血压、蛋白尿。但是也会出现一些较为严重的不良反应 , 尤其是皮肤反应、间质性肺炎与心血管的不良反应等［7］。

4. 1 皮肤反应 大多包括人体表皮生长不良所导致的皮肤皴裂、痤疮样皮疹、疼痛与色素沉着 , 大多发生于上胸背部、颜面以及手足皮肤。

4. 2 心血管不良反应 主要包括的类型有 ：高血压、心肌缺血、血管栓塞等。年老以及伴心血管疾病的患者更容易发生此类不良反应 , 所以对于伴心血管疾病的患者应当特别慎重 , 并且进行必要监控 , 同时避免服用各种有可能影响到心血管功能的药物。

4. 3 肺间质性疾病 该病大多容易发生于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI)治疗的患者 , 利妥昔单抗也有可能引起该病。一旦发生肺间质性疾病 , 需要及早停用并且积极的应用大剂量的糖皮质激素进行治疗。

5 小结

在恶性肿瘤的治疗中 , 靶向药物治疗所取得的效果优于传统药物疗法 , 并且毒副作用也非常低。随着临床中分子靶向药物的广泛应用 , 所暴露出来的问题也越来越多 , 如何选择疗效预测指标使得靶向药物的治疗效果更好 , 如何同常规药物联合应用才能有效控制肿瘤等 , 这些问题都需要进行大量、坚实的基础研究。

尽管分子靶向治疗肿瘤在临床上的应用时间较短 , 但是已经成为了二十一世纪肿瘤治疗的一个主要方向 , 它同化疗或者放疗药物联合应用不仅可以提高临床治疗效果 , 甚至能够逆转个体耐药性 , 但是因为多数靶向药物的临床应用时间并不长 , 存在一定的药物潜在不良反应与毒副作用 , 需要长期进行观察随访 , 以取得更加有效的肿瘤治疗效果。

［1］张静 ,曹水 ,任秀宝 ,等 .肿瘤分子靶向治疗药物耐药机制研究进展 .国际免疫学杂志 , 2011,34(3):195-197.

［2］朱振洪 ,余勤 ,万海同 ,等 .肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展 .中国医药生物技术 , 2008,3(5):378-380.

［3］陈志朋 ,王德林 .肿瘤分子靶向治疗药物的临床应用研究进展 .局解手术学杂志 , 2012,21(2):186-188,192.

［4］詹琼 .肿瘤分子靶向治疗药物的应用进展 .上海医药 , 2011, 32(12):577-581.

［5］韩慧珍 ,邹庞 .分子靶向治疗药物的研究进展 .中国普通外科杂志 , 2010,19(12):1342-1346.

［6］王伦善 ,王保龙 ,任维华 ,等 .驱动蛋白 Eg5 及其靶向治疗药物的抗肿瘤机制 .生命的化学 , 2008,28(2):190-193.

［7］刘端祺 ,战淑君 .分子靶向治疗药物的研究进展 .中国肿瘤 , 2008,17(11):942-944.

2014-04-29］

用 SMART技术克隆 HDAC抑制剂抗肿瘤效应的核心作用靶点 (项目编号 ：20131214075)

510370 广州市荔湾区人民医院 (张国祥 苏标徐庆微 )；广州市荔湾区桥中街社区卫生服务中心 (黄淑清 )