闭合性胎儿心脏介入治疗患胎纳入标准探索及实验研究进展

周开宇 华益民

·综述·

闭合性胎儿心脏介入治疗患胎纳入标准探索及实验研究进展

周开宇 华益民

胎儿心脏治疗(fetal cardiac intervention, FCI)指通过药物、手术以及介入治疗对胎儿期心血管疾病进行干预治疗，以避免或减轻胎儿水肿，降低胎儿病死率，避免心脏功能退化，达到治愈目的或为出生后获得满意治疗奠定基础[1～3]。目前，FCI主要针对有高病死率及高致残率的胎儿先天性心血管疾病进行干预，而不是作为一种常规胎儿心脏疾病医疗模式，是否实施FCI应当进行充分的利弊权衡。

FCI主要包括胎儿心脏药物治疗(药物性FCI)、开放性胎儿心脏外科手术治疗(开放性FCI)及闭合性胎儿心脏介入治疗(闭合性FCI)[1]。药物性FCI主要通过母体口服药物经胎盘转运、经脐动/静脉注射药物、胎儿肌肉注射或经羊膜腔给药治疗胎儿心力衰竭、严重心律失常、心肌炎症及胎儿代谢性疾病等[1～3]。开放性及闭合性FCI主要针对严重胎儿先天性心血管畸形进行干预，闭合性FCI指经导管的微创胎儿心脏介入治疗，也是本文将主要论述的内容。

1 闭合性FCI的意义

目前，闭合性FCI主要包括胎儿主动脉瓣球囊成形术、肺动脉瓣球囊成形术及球囊房隔造口术/卵圆孔扩张术，其路径主要是在超声引导下穿刺针经孕妇腹壁/子宫，到达胎儿心前区胸壁后，经穿刺胎儿心室，并递送器械到达介入治疗目标部位进行治疗[1，2,4～14]。在这一领域主要的探索者是美国波士顿儿童医院研究团队[4～9]，其他数个医学中心也有关于闭合性FCI的零星研究报道[10～14]。阶段性研究结果认为，超声引导经皮/子宫穿刺进行人类胎儿宫内心脏介入手术技术已逐渐成熟，这一技术手段通过减轻心室射血梗阻或者增加通过卵圆孔的左心血供，阻止异常血流持续存在对心肌的进一步损伤，增加心室血流，促进心室发育，逆转、阻止或延缓畸形进展及体/肺血管床发育迟滞的发生，延长孕期使心室得以继续发育，满足负担生后体、肺循环的要求[4～9]；并能改善异常血液动力学状态及宫内异常低氧状态对胎儿重要脏器灌注及发育的影响，改善胎儿生长发育、提高胎儿及新生儿存活率[15]。

值得注意的是，闭合性 FCI并非独立的干预手段，除在部分病例中达到根治效果外，对于大多数患胎而言，闭合性 FCI更多是作为一种姑息性治疗手段，作为出生后继续治疗的中间环节，需要根据先天性心血管畸形种类再次行主/肺动脉瓣球囊成形术、左房减压术以及分期心脏外科手术等。

2 闭合性FCI纳入标准探索的现状

在FCI临床实践中，学者们逐渐意识到胎儿心脏畸形干预必须指征适宜，要有恰当的纳入及排除标准进行患胎筛选，对决定进行产前干预的患胎具备有效可行的操作手段。因此，制定患胎纳入及排除标准，把握恰当的干预时机，深入研究先天性心血管畸形自然病程及预后影响因素在FCI中非常必要。国外多家心脏中心正在进行FCI的“candidate selection” 研究为临床选择病例制定了一些标准，协助选择“恰当的”或“有价值的”患胎进行产前干预，实现FCI效益最大化，这些标准也在逐步更新及完善中。

2.1 关于胎儿主动脉瓣球囊成形术的探索 美国波士顿儿童医院研究团队[1,4～9]总结认为，目前介入治疗成功率提高与治疗技术不断成熟有关，更与日趋完善的患胎纳入标准有关。Wilkings等[16]于2006年报道，近3年的研究数据显示目前母体腹部切开率在逐渐降低(100%～66.7%～40%)，而超声引导经皮穿刺胎儿先天性心血管畸形介入治疗的技术成功率在逐渐增加(50%～66.7%～100%)，操作时母亲全麻状态、胎儿外侧转位术固定和鞘管对准流出道等是手术成功的关键。Kaarin等[17]进一步研究后提出，如果孕中期主动脉狭窄(AS)患胎主动脉弓横段(transverse aortic arch，TAA，指无名动脉和左颈总动脉之间的主动脉弓部)出现反向血流、经卵圆孔血流为左向右分流、二尖瓣出现单相性充盈、严重左心衰竭等则提示胎儿预后差，这一结果有助于主动脉瓣球囊成形术的患胎筛选。

同时，该团队总结宫内主动脉瓣球囊成形术的患胎纳入标准[7～9]：①主动脉瓣狭窄是引起血流动力学改变的主要畸形，②左心室需具有挽救价值(诊断时左室长度不能低于该胎龄组左室长度的2s或Z-score≥2分)，③妊娠30周前做出诊断，④此前胎儿没有进行过介入治疗，⑤没有其他严重非心脏畸形；排除标准[7～9]：①多胎妊娠，②除心脏畸形外还有其他严重畸形，③子宫颈关闭不全，④母亲有使用全身麻醉或子宫收缩抑制剂的禁忌证。

此外随研究进展，美国波士顿儿童医院研究团队利用多变量分析，建立了评分系统[1,7～9]用于伴进展型左心室发育不良综合征(HLHS)的严重AS患胎在孕中期预计双室循环的可能性及胎儿主动脉瓣球囊成形术的患胎筛选，该标准包括：①左室长轴Z-score>0，②左室短轴Z-score>0，③主动脉瓣瓣环Z-score>-3.5， ④二尖瓣瓣环Z-score>-2，⑤二尖瓣或主动脉瓣压差≥20 mmHg，以上5项每项1分，>4分预示出生后建立双心室循环的敏感度100%，特异度53%，阳性预计值38%，阴性预计值100% 。

2.2 关于胎儿肺动脉瓣球囊成形术的探索 在胎儿肺动脉瓣球囊成形术的探索方面，西班牙的Galindo教授带领的胎儿心脏病学研究小组2013年报道了对右室流出道梗阻患胎进行FCI纳入标准探索[18]，研究总结4项指标如下：①三尖瓣瓣环径/二尖瓣瓣环径≤0.83；②右心室长度/左心室长度≤0.64；③肺动脉瓣瓣环径/主动脉瓣瓣环径≤0.75；④三尖瓣充盈时间/整个心动周期≤0.37。如果患胎在32周胎龄前已出现上述指标中的3个，提示出生后只能建立单心室循环的敏感度和特异度分别为100%和92%；一旦4个指标均出现，则出生后只能建立单心室循环的敏感度和特异度均为100%，因此推荐可将上述4个指标联合评价，作为胎儿宫内肺动脉瓣球囊成形术的纳入标准。

同年，Quartermain等[19]总结了右室流出道梗阻胎儿产后需要在早期新生儿阶段实施手术的产前指征，与产后建立双心室循环的患胎比较，在产后实施急诊减状手术并最终只建立单心室或1.5心室循环的患胎中，肺动脉瓣Z-score降低[(-4.33±1.99)vs(-2.74±1.91)]，同样肺动脉瓣环径/主动脉瓣环径也明显降低[(0.55±0.14)vs(0.65±0.12)]，2项指标联合检测敏感度92%，特异度46%；胎儿期动脉导管血流方向发生改变(右向左改变为左向右)的敏感度及特异度则分别高达100%和92%。这些指标变化及产后新生儿结局预示，如果对这些病例实施产前胎儿肺动脉瓣球囊成形术或肺动脉带瓣支架植入术，改变异常血液动力学状态，促使心脏腔室协调发育，对患胎/患儿预后将产生积极的正向作用。

2.3 关于胎儿球囊房隔造口术/卵圆孔扩张术的探索 关于胎儿球囊房隔造口术/卵圆孔扩张术患胎筛选的探索较少，该术式实施于伴限制性房间通道的胎儿期严重先天性心血管畸形。胎儿期限制性房间通道定义为通过房间交通的左向右血流峰速≥1.0 m·s-1，并存在左房扩张和(或)房间隔凸向右房呈弓状[4]。伴限制性房间通道的危重型肺动脉瓣狭窄(critical pulmonary stenosis，CPS)、伴限制性房间通道的室间隔完整的肺动脉闭锁(pulmonary atresia with intact ventricular septum，PA/IVS)等可引起右室发育不良以及右心室与冠状动脉间异常交通，即右心室依赖冠状动脉循环(right ventricle dependent coronary circulation，RVDCC)[20]。2006年Salvin等[21]等研究分析了36例胎儿PA/IVS的资料后认为，三尖瓣Z-score≤-3分，意味着双心室修补术可能性小，而出现RVDCC则是FCI的禁忌证，这一指征适合于胎儿肺动脉瓣球囊成形术及胎儿球囊房隔造口术/卵圆孔扩张术。

2.4 胎儿心血管评分(cardiovascular profile score，CVPS)在闭合性FCI中的指导作用 Huhta等[22,23]认为，CVPS对临床选择“有价值”的患胎进行治疗有重要的指导作用。CVPS包括5项：①胎儿水肿，②心/胸面积比值，③房室瓣血流频谱，④脐动脉血流频谱，⑤脐静脉和静脉导管血流频谱形式的改变。根据异常征象出现情况每项0～2分等距赋分，总分最高10分。初步研究认为[22,23]，CVPS≤7分，且无胎儿水肿，应给予针对病因学的治疗；CVPS<5分，围生期死亡率高，治疗意义不大，甚至是有风险的。然而应在哪一个恰当的临界分值进行治疗仍是需要继续深入研究的课题。

3 闭合性FCI实验研究进展

闭合性FCI临床实践中，宫内FCI成功实施的确能够阻止、延缓甚至逆转胎儿心脏腔室及体/肺血管床发育不良的境况。但是，整个操作过程存在的血液动力学不稳定状态对胎儿大脑、胎盘及其他脏器血流量的影响以及远期预后目前尚不明确，需要成熟的动物模型支撑，FCI模式的更新需要在动物模型上得以演练，并为人类FCI的不断成熟提供实验依据。由于目前尚不能在胚胎发育过程中给予干预措施制备研究所需特定种类先天性心血管畸形动物模型，所以FCI实验研究主要采用在正常动物胚胎(胎羊为主)模拟闭合性FCI过程以验证其可行性，并进行在人类胎儿无法获得的后续研究，如术后胎羊重要脏器病理变化、胎盘功能以及神经精神发育研究。

Fechner研究小组利用鸡胚胎在超声引导下成功建立了胚胎心脏介入治疗的动物模型[24]，研究显示，超声引导下38只鸡胚心脏穿刺均成功(经印度墨水和硫酸耐尔蓝染色示踪证实)，研究还对接受FCI的部分鸡胚孵化后至6月龄，这些研究个体显示出正常的心脏功能及生长发育。Schmidt等[25]建立了超声引导下房隔支架植入术胎羊模型，利用三维超声研究了所植入支架形态及其疗效，以及支架的内皮化研究。华益民研究团队[26，27]建立了超声引导下的宫内主动脉瓣球囊成形术胎羊模型，研究了手术本身对胎羊重要脏器(如心、脑、胎盘)的影响，胎羊血液动力学的变化及保护性对策的研究。2012年，Weber 研究小组在胎羊模型上进行了心脏瓣膜支架植入的可行性研究[28]，成功地实施3例经胎羊右心室心尖穿刺肺动脉支架植入，经胎羊心脏超声、血管造影及磁共振检查确定2例支架位置良好，1例部分阻塞胎羊肺动脉瓣，胎羊肺血管及动脉导管灌注良好，研究结果认为，产前带瓣支架植入可以完全重塑胎儿瓣膜功能，为严重心血管畸形产前干预提供了更加广阔的空间。

在闭合性FCI路径探索方面，有学者提出，目前临床应用的主流路径——经胎儿心室穿刺，常伴有心包积血、心律失常、心脏穿刺损伤等并发症，因而尝试经胎羊脐静脉或肝静脉路径以减少上述损伤。Jouannic等[29]切开孕羊腹壁，子宫外置后超声定位经子宫穿刺胎羊右侧肝静脉后，将心导管送入肺动脉成功实施了胎羊肺动脉瓣成形术。Edwards研究团队[30]在超声引导下，经皮穿刺脐静脉进行胎羊心血管造影未获成功，然后改行经肝静脉途径，顺利实施了8例胎羊心血管造影术，术中胎羊出血量4～20 mL，1例胎羊在心导管术时死亡，另外7例存活至手术结束，5例足月顺产，尸检均未发现心脏及瓣膜损伤。2013年，Nugent等[31]进行了FCI体外实验，在体外胎儿心脏及大血管模型上，经脐静脉或肝静脉路径，应用MR引导导引钢丝及扩张球囊达到模型的主动脉瓣环水平，并进行了数十次重复及多角度尝试，均能达到预期目的，且耗时逐渐缩短。该研究组计划下一步在胎羊模型上实施该种模式，以获得更多的胎儿心脏治疗途径的经验。更多开拓性的实验研究成果必将促进闭合性FCI的不断成熟。

4 闭合性FCI面临的困难与展望

虽然闭合性FCI取得了令人瞩目的进步，但该治疗方式中，一方面，母体及胎儿均处于高风险之中，可能造成的负面影响不可忽视；另一方面，新生儿外科和导管介入治疗技术的发展使得复杂型先天性心血管畸形的总体预后已经明显提高。因此，闭合性FCI仍面临着一些争议，并且还牵涉伦理学及社会学问题。因此需要各国学者共同努力，探索出恰当的闭合性FCI患胎筛选标准及接受该治疗后胎儿心血管系统发育评估的有效手段。

2010年6月在阿姆斯特丹举行了关于胎儿介入心脏病治疗的国际学术会议，会议肯定了胎儿期干预治疗对于重症复杂先天性心脏畸形治疗的必要性和有效性，鉴于目前国际上该项技术仅有少数的医疗中心能够开展，难以开展双盲的临床随机对照研究，呼吁建立起全球的数据库系统以期达到对该治疗手段的科学客观的评价[32]。2012年，胎儿心脏病学研究先驱Allan在总结胎儿心脏治疗现状时呼吁，这一领域的研究必须具备严格的相关医师资格、准入机制及接受产前干预的患胎条件[33]；必须有成熟的、对胎儿严重心血管畸形自然史有深刻理解的研究小组；必须有严格的患胎纳入标准；必须有实施产前干预前干预团队的配合(其中必备胎儿微创医学专家、心脏介入治疗专家、胎儿心脏病学专家)，以避免人类胎儿产前干预出现过度的学习曲线。而且，FCI的理论及实际利益尚显薄弱，必须进行密切的、长期的监测及随访。相信随着相关专门器械的设计问世，三维和四维超声技术的发展，以及鸡胚[24]与胎羊[25～30]模型提供的有效培训，缩短医师相关学习曲线，增加技术成功率，胎儿期先天性心血管畸形的干预治疗定会取得更大的进步。

[1] McElhinney DB, Tworetzky W, Lock JE. Current status of fetal cardiac intervention. Circulation, 2010, 121(10):1256-1263

[2] Van Aerschot I, Rosenblatt J, Boudjemline Y. Fetal cardiac interventions: myths and facts. Arch Cardiovasc Dis, 2012, 105(6-7):366-372

[3] Westgren M. Fetal medicine and treatment. Handb Exp Pharmacol, 2011, 205: 271-283

[4] Marshall AC, van der Velde ME, Tworetzky W, et al. Creation of an atrial septal defect in utero for fetuses with hypoplastic left heart syndrome and intact or highly restrictive atrial septum. Circulation, 2004, 110(3):253-258

[5] Mizrahi-Arnaud A, Tworetzky W, Bulich LA, et al. Pathophysiology, management, and outcomes of fetal hemodynamic instability during prenatal cardiac intervention. Pediatr Res, 2007; 62(3):325-330

[6] Tworetzky W, McElhinney DB, Marx GR, et al. In utero valvuloplasty for pulmonary valve atresia with hypoplastic right ventricle: techniques and outcomes. Pediatrics, 2009 , 124(3):510-518

[7] McElhinney DB, Marshall AC, Wilkins-Haug LE, et al. Predictors of technical success and postnatal biventricular outcome after in utero aortic valvuloplasty for aortic stenosis with evolving hypoplastic left heart syndrome. Circulation, 2009,120(15):1482-1490

[8] Makikallio K, McElhinney DB, Levine JC, et al. Fetal aortic valve stenosis and the evolution of hypoplastic left heart syndrome: patient selection for fetal intervention. Circulation,2006,113(11):1401-1405

[9] Marshall AC, Levine J, Morash D, et al. Results of in utero atrial septoplasty in fetuses with hypoplastic left heart syndrome. Prenat Diagn, 2008, 28(11): 1023-1028

[10] Maxwell D, Alan L, Tynan, et al. Baloon dilatation of the aortic valve in the fetus: a report of two cases. Br Heart J ,1991,65(5):256-258

[11] Tulzer G, Arzt W, Franklin RC, et al. Fetal pulmonary valvuloplasty for critical pulmonary stenosis or atresia with intact septum. Lancet, 2002, 360(9345):567-1568

[12] Chaoui R, Bollmann R, Goeldner B, et al. Aortic balloon valvuloplasty in the human fetus under ultrasound guidance: a report of two cases. Ultrasound Obstet Gynecol,1994, 4:162-168

[13] Arzt W, Tulzer G, Aigner M. Invasive intrauterine treatment of pulmonary atresia/intact ventricular septum with heart failure. Ultrasound Obstet Gynecol, 2003, 21(2): 186-188

[14] Galindo A, Gutierrez-larraya F, Velasco JM. Pulmonary balloon valvuloplasty in a fetus with critical pulmonary stenosis/atresia with intact ventricular septum and heart failure. Fetal Diagn Ther,2006,21(2):100-104

[15] Donofrio MT, Duplessis AJ, Limperopoulos C. Impact of congenital heart disease on fetal brain development and injury. Curr Opin Pediatr,2011,23(5):502-511

[16] Wilkings LE, Tworetzky W, Benson CB. Factors affecting technical success of fetal aortic valve dilation. Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 28(1):47-52

[17] Kaarin M, Doff B, Jami C,et al. Fetal aortic valve stenosis and evolution of hypoplastic left heart syndrome: patient selection for fetal intervention. Circulation, 2006, 113(11): 1401-1405

[18] Gomez Montes E, Herraiz I, Mendoza A, et al. Fetal intervention in right outflow tract obstructive disease: selection of candidates and results. Cardiol Res Pract, 2012, 2012: 592403

[19] Quartermain MD, Glatz AC, Goldberg DJ, et al. Pulmonary outflow tract obstruction in fetuses with complex congenital heart disease: predicting the need for neonatal intervention. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013,41(1):47-53

[20] Giglia TM, Mandell VS, Connor AR,et al. Diagnosis and management of right ventricle-dependent coronary circulation in pulmonary atresia with intact ventricular septum. Circulation, 1992, 86(5):1516-1528

[21] Salvin JW, McElhinney DB, Colan SD, et al. Fetal tricuspid valve size and growth as predictors of outcome in pulmonary atresia with intact ventriculai septum. Pediatrics, 2006, 118(4):415-420

[22] Huhta J, Quintero R, Suh E, et al. Advance in fetal cardiac intervention. Cardiovascular Med,2004,16(5):487-493

[23] Huhta JC. Right ventricular function in the human fetus. J Perinat Med 2001, 29(4): 381-389

[24] Fechner S, Busch C, Oppitz M. The chick embryo as a model for intrauterine ultrasound-guided heart intervention. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008,31(3): 277- 283

[25] Schmidt M, Jaeggi E, Ryan G, et al. Percutaneous ultrasound-guided stenting of the atrial septum in fetal sheep. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008, 32(7):923-928

[26] Hua YM, Yang S, Zhou KY. The impact of intrauterine balloon aortic valvuloplasty on gestational outcome in a Fetal Goat Model. Fetal Diagn Ther, 2011, 30(2):100-107

[27] Zhou KY, Wu G, Li YF, et al. Protective effects of indomethacin and dexamethasone in a goat model with intrauterine balloon aortic valvuloplasty.J Biomed Sci,2012; 19(1): 74-78

[28] Weber B, Emmert MY, Behr L, et al. Fetal trans-apical stent delivery into the pulmonary artery: prospects for prenatal heart-valve implantation. Eur J Cardiothorac Surg, 2012, 41(2):398-403

[29] Jouannic JM,BoudjemlineY ,Benifla JL. Transhepatic ultrasound-guided cardiac catheterization in the fetal lamb: a new approach for cardiac interventions in fetuses. Circulation, 2005, 111(6): 7336-741

[30] Edwards A, Menahem S, Veldman A, et al. Fetal cardiac catheterization using a percutaneous transhepatic access technique: preliminary experience in a lamb model.Ultrasound Obstet Gynecol, 2013,42(1):58-63

[31] Nugent AW, Kowal RC, Juraszek AL, et al. Model of magnetically guided fetal cardiac intervention: potential to avoid direct cardiac puncture. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013,26(18):1778-1781

[32] Oepkes D, Moon-Grady AJ, Wilkins-Haug L. 2010 report from the ispd special interest group fetal therapy: Fetal cardiac interventions. Prenat Diagn, 2011,31(3):249-251

[33] Allan LD. Rationale for and current status of prenatal cardiac intervention. Early Hum Dev, 2012, 88(5): 287-290

(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.01.015

国家自然科学基金：30872545、81070136、81270226;长江学者和创新团队发展计划：IRT0935

四川大学华西第二医院儿科，妇儿疾病与出生缺陷教育部重点实验室 成都，610041

华益民，E-mail：nathan_hua@163.com

2013-10-07

2013-12-25)