吉西他滨 长春瑞滨联合吡喃阿霉素方案治疗复发难治T细胞淋巴瘤疗效分析

吴少华 王华庆 钱正子 张会来 周世勇 邱立华 宋 拯 王先火

吉西他滨 长春瑞滨联合吡喃阿霉素方案治疗复发难治T细胞淋巴瘤疗效分析

吴少华 王华庆 钱正子 张会来 周世勇 邱立华 宋 拯 王先火

目的：探讨吉西他滨、长春瑞滨联合吡喃阿霉素（GNT）方案对复发难治T细胞淋巴瘤（TCL）患者的疗效和毒副作用。方法：应用GNT方案治疗69例复发难治TCL患者，方案为吉西他滨800 mg/m2，d1、8，长春瑞滨25 mg/m2，d1，吡喃阿霉素20 mg/m2，d1，21天为1个周期。结果：总有效率（ORR）为65.2%，其中CR为29.0%。主要不良反应为血液学毒性。患者1、3、5年OS分别是71.7%、47.3%、32.4%，中位生存期为36个月。结论：GNT方案治疗复发难治TCL疗效较高、可耐受。

吉西他滨 T细胞淋巴瘤 长春瑞滨 吡喃阿霉素

T细胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）系起源于T淋巴细胞的恶性克隆增殖性疾病，是一类高度异质性的肿瘤。在我国，TCL占所有非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的29.8%～39%［1］。大部分TCL亚型侵袭性强、恶性度高、预后差，文献报道5年总生存率仅20%～30%［2］。由于TCL对传统化疗方案不敏感，复发率较高。虽然高剂量化疗支持下的自体造血干细胞移植（ASCT）可使部分患者受益，但严重的心脏和血液学毒性限制了其广泛运用。即使是一些新型药物仍不能完全克服TCL的复发。因此，针对复发难治性TCL，探索安全、有效的治疗方案是目前临床研究亟待解决的问题。

吉西他滨（gemcitabine，GEM）是一种细胞周期特异性的嘧啶抗代谢物，通过作用于细胞周期的S期抑制DNA的合成。已有研究报道吉西他滨，无论是单用还是与其他药物联合运用，均是治疗霍奇金淋巴瘤（HL）及非霍奇金淋巴瘤（NHL）最有效的药物之一［2-4］。本研究重点讨论吉西他滨、长春瑞滨和吡喃阿霉素（GNT）联合化疗方案对复发难治TCL患者的临床疗效和毒副作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象

2002年1月至2012年12月天津医科大学肿瘤医院收治并确诊为TCL，且接受GNT方案治疗的69例患者进入研究。入组标准包括：1）具有专业病理学家根据WHO分型做出的免疫学诊断；2）治疗开始时，外周血白细胞计数（WBC）≥4×109/L、血小板计数（PLT）≥100×109/L、谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤35 U/L、血清肌酐（CREA）≤80 μmol/L；3）心电图（ECG）无明显异常；4）对传统化疗方案耐药，且阿霉素累积剂量≤350 mg/m2；5）无严重的合并症，如严重精神障碍、心血管、呼吸系统疾病等。所有患者均获得知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 吉西他滨800 mg/m21、8d，长春瑞滨25 mg/m21d，吡喃阿霉素20 mg/m21d，21天为1个周期，中位周期数为4个。化疗前30 min均预防性给予5-HT3受体拮抗剂和地塞米松。

1.2.2 疗效和不良反应评价标准 每2个周期治疗结束后，所有患者接受体格检查、实验室检查和必要的影像学检查（CT、MRI或PET-CT）进行疗效评价。根据国际工作组制订的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准［5］，将患者的疗效分为完全缓解（CR）、不确定的完全缓解（CRu）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率包括CR、CRu和PR。治疗所致不良反应根据美国国立癌症研究所制订的肿瘤化疗药物新的不良反应评价标准（CTCAE）分为1～4级。

1.2.3 随访 采用电话和门诊复查方式随访。随访截止日期为2013年6月30日。所有患者的中位随访期为42个月，其中生存患者的中位随访期为48个月。总生存（OS）定义为治疗开始到患者失访、死亡或末次随访。

1.3 统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0软件包进行统计学分析。检验水准为α=0.05。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理学特征

所有患者的不同临床病理特征见表1。本组患者男性居多（60.9%），中位年龄为59岁。外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）是本组最常见的亚型（59.4%），其次为结外NK/T细胞淋巴瘤（33.3%），间变大细胞淋巴瘤（ALCL，4.4%）以及皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（2.9%）。以初次诊断后12个月为界值［6］，将患者分为早期复发者（69.6%）和晚期复发者（30.4%）。患者的既往化疗方案主要为CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）和类CHOP（COP、CHOEP、ECHOP、CHOPT）方案。

2.2 近期疗效

总有效率（ORR）为65.2%，包括CR者29.0%和PR者36.2%。SD和PD的患者分别为15.9%和18.9%。

2.3 不良反应

在所有患者中，血液学毒性是最常见的不良反应。1～2级白细胞或中性粒细胞减少、贫血和血小板减少的发生率分别是50.7%、33.3%和26.1%。治疗所致3～4级不良反应仅见于23.1%的患者，其中3～4级血液学毒性见于21.7%的患者。非血液学毒性反应包括恶心、呕吐、乏力、发热、头痛、食欲下降、便秘和一过性肝肾功能异常。多数为轻度反应，可自行缓解。治疗过程中未见严重的肺毒性、呼吸困难以及外周神经系统毒性。无治疗相关死亡患者。

2.4 预后分析

随访结束后，所有患者的1、3、5年OS分别是71.7%、47.3%、32.4%（图1），中位生存期为36（5～67）个月。

单因素分析显示B症状、淋巴细胞计数、β2-MG、LDH、骨髓受累、脾肿大、临床分期和复发时间是影响患者预后的不良因素（P＜0.05，表1）。经Cox回归模型进一步分析发现淋巴细胞计数、LDH水平和骨髓受累是TCL患者的独立预后因子（P＜0.05，表1）。

3 讨论

吉西他滨是一种可被脱氧胞苷（dCK）激活的核苷类似物。研究报道该药对多种人类肿瘤，如非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌等具有良好的疗效［7-9］。最近的一项研究显示吉西他滨单药或含吉西他滨的联合化疗方案对初治或复治的HL和NHL均有较好的治疗作用［2-4，6］。在一项Ⅱ期试验中，44例复发性皮肤PTCL-U患者经吉西他滨治疗后有效率达70.5%［10］。Marchi等［11］也报道吉西他滨单药治疗皮肤TCL总有效率高达75%，其中CR率为22%。Bergman等［12］探索了该药的具体作用机制，发现吉西他滨可以通过抑制肿瘤细胞的多重耐药（MDR）活性，达到治疗肿瘤的目的。MDR细胞通常伴随一种药物外排泵，如P-糖蛋白（P-gP）或多重耐药相关蛋白1-3（MRP1-3）的过表达，使得脱氧胞苷激酶活性增加、脱氧胞苷脱氨酶活性降低，进而导致细胞本身对吉西他滨的敏感性提高［13］。

许多研究已证实吉西他滨具有较高的疗效和安全性，而且长春瑞滨和吡喃阿霉素在恶性淋巴瘤的治疗中具有重要作用。本研究回顾性分析了GNT方案对69例复发难治性TCL患者的疗效和安全性。结果显示，所有患者的ORR为65.2%，其中CR为29.0%。仅21.7%的患者出现3～4级血液学毒性反应。所有患者的1、3和5年OS分别是71.7%、47.3%、32.4%，中位生存期为36个月。这与目前报道的含吉西他滨的联合方案［4，14］和一些新的补救治疗方案［15-16］的疗效相当。然而，尽管这些治疗方案可以达到60%～70%的ORR，但严重的毒性反应，尤其是骨髓抑制相关并发症，显著影响了患者的远期生存。如CALGB 59804试验［4］和Royal Marsden医院的临床试验［14］中，3～4级中性粒细胞减少的发生率分别为63%和62%。此外，GNT方案不含可能导致NHL患者发生二次肿瘤的烷化剂，如异环磷酰胺和环磷酰胺［17］。因此，该方案具有较高的安全性。

综上所述，吉西他滨、长春瑞滨联合吡喃阿霉素（GNT）方案治疗复发难治性TCL疗效较高、可耐受。鉴于本研究病例数有限，GNT方案的临床疗效和治疗意义尚需大宗型病例对照研究的进一步探究和验证。

1 Wang SF,Huang KT,Chen L,et al.Expression of MUM1 protein in T-cell lymphoma and its relationship with cell proliferation[J]. Carcinogeesis,teratogenesis&Mutagenesis,2010,22(6):458-461.[王素芬,黄卡特,陈 霖,等.T细胞淋巴瘤中MUM1蛋白的表达及其与细胞增殖的关系[J].癌变.畸变.突变,2010,22(6):458-461.]

2 Zinzani PL,Venturini F,Stefoni V,et al.Gemcitabine as single agent in pretreated T-cell lymphoma patients:evaluation of the long-term outcome[J].Ann Oncol,2010,21(4):860-863.

3 Bai B,Huang HQ,Cai QQ,et al.Promising long-term outcome of gemcitabine,vinorelbine,liposomal doxorubicin(GVD)in 14-day schedule as salvage regimen for patients with previously heavily treated Hodgkin's lymphoma and aggressive non-Hodgkin's lymphoma[J].Med Oncol,2013,30(1):350-357.

4 Bartlett NL,Niedzwiecki D,Johnson JL,et al.Gemcitabine,vinorelbine,and pegylated liposomal doxorubicin(GVD),a salvage regimen in relapsed Hodgkin's lymphoma:CALGB 59804[J].Ann Oncol,2007,18(6):1071-1079.

5 Cheson BD,Pfistner B,Juweid ME,et al.Revised response criteria for malignant lymphoma[J].J Clin Oncol,2007,25(5):579-586.

6 Guglielmi C,Gomez F,Philip T,et al.Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial[J].J Clin Oncol,1998,16(10):3264-3269.

7 Manegold C,Bergman B,Chemaissani A,et al.Single-agent gemcitabine versus cisplatin-etoposide:early results of a randomised phase II study in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J].ANN Oncol,1997,8(6):525-529.

8 Burris H,Moore MJ,Andersen J,et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer:a randomized trial[J].J Clin Oncol,1997,15(6):2403-2413.

9 Rose PG,Mossbruger K,Fusco N,et al.Gemcitabine reverses cisplatin resistance:demonstration of activity in platinum-and multidrug-resistant ovarian and peritoneal carcinoma[J].Gynecol Oncol,2003,88(1):17-21.

10 Zinzani PL,Baliva G,Magagnoli M,et al.Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma:experience in 44 patients [J].J Clin Oncol,2000,18(13):2603-2606.

11 Marchi E,Alinari L,Tani M,et al.Gemcitabine as frontline treatment for cutaneous T-cell lymphoma:phase II study of 32 patients [J].Cancer,2005,104(11):2437-2441.

12 Bergman AM,Pinedo HM,Talianidis I,et al.Increased sensitivity to gemcitabine of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated protein-overexpressing human cancer cell lines[J].B J Cancer, 2003,88(12):1963-1970.

13 Bergman AM,Munch-petersen B,Jensen PB,et al.Collateral sensitivity to gemcitabine(2',2'-difluorodeoxycytidine)and cytosine arabinoside of daunorubicin-and VM-26-resistant variants of human small cell lung cancer cell lines1[J].Biochem Pharmacol,2001, 61(11):1401-1408.

14 Arkenau HT,Chong G,Cunningham D,et al.Gemcitabine,cisplatin and methylprednisolone for the treatment of patients with peripheral T-cell lymphoma:the Royal Marsden Hospital experience[J].Haematologica,2007,92(2):271-272.

15 Moskowitz CH,Bertino JR,Glassman JR,et al.Ifosfamide,carboplatin,and etoposide:a highly effective cytoreduction and peripheral-blood progenitor-cell mobilization regi-men for transplant-eligible patients with non-Hodgkin's lymphoma[J].J Clin Oncol, 1999,17(12):3776-3785.

16 Velasquez WS,Cabanillas F,Salvador P,et al.Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone(DHAP)[J].Blood,1988,71(1):117-122.

17 Xu YL,Wang HQ,Zhou SY,et al.Risk of second malignant neoplasms after cyclophosphamide-based chemotherapy with or without radiotherapy for non-Hodgkin lymphoma[J].Leukemia&Lymphoma,2013,54(7):1396-1404.

（2014-04-03收稿）

（2014-04-18修回）

（本文编辑：郑莉）

Gemcitabine,navelbine,and therarubicin(GNT)as treatment for patients with refractory or relapsed T-cell lymphoma

Shaohua WU,Huaqing WANG,Zhengzi QIAN,Huilai ZHANG,Shiyong ZHOU,Lihua QIU,Zheng SONG,Xianhuo WANG
Correspondence to:Huaqing WANG;E-mail:huaqingw@163.com

Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Can

cer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin,Tianjin 300060,China

Objective:This study was conducted to evaluate and discuss the curative effect and toxicity of gemcitabine,navelbine,and therarubicin(GNT)regimen for patients with refractory or relapsed T-cell lymphoma(TCL).Methods:A total of 69 patients with refractory or relapsed TCL treated with GNT were enrolled.The treatment protocol was set as follows:800 mg/m2 gemcitabine administered at 1 and 8 d;25 mg/m2 navelbine administered at 1 d;and 20 mg/m2 therarubicin administered at 1 d.This protocol was repeated every three weeks.The median cycle was 4(range:2 to 6).Results:The overall response rate was 65.2%and the achieved complete remission was 29.0%.Hematology toxicities were the main adverse reactions observed in all of the patients.The incidence rates of grades 1 and 2 toxicity in leukopenia or neutropenia,anemia,and thrombocytopenia were 50.7%,33.3%,and 26.1%,respectively. Grades 3 and 4 treatment-associated toxicities were detected in 23.1%of the responding patients.One-,three-,and five-year estimated overall survival(OS)of the whole cohort were 71.7%,47.3%,and 32.4%,respectively.The median OS was 36 months.Conclusion:GNT was effective and suitable for patients with refractory or relapsed TCL.

gemcitabine,T-cell lymphoma,navelbine,therarubicin

10.3969/j.issn.1000-8179.20140559

吴少华 硕士研究生。研究方向为淋巴瘤内科治疗。

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

王华庆 huaqingw@163.com

E-mail：296713073@163.com