手术切除原发病灶对转移性乳腺癌的疗效分析

王越华 陈德杰 黄春荣

手术切除原发病灶对转移性乳腺癌的疗效分析

王越华①陈德杰②黄春荣③

目的：对转移性乳腺癌原发病灶是否行手术切除目前并未形成共识，本研究是通过分析转移性乳腺癌患者的临床资料，评价本组资料手术和非手术治疗方法的优劣。方法：收集2005年1月至2012年12月收治的120例原发性乳腺癌同时伴有远处转移患者的临床资料，将其分为手术组和非手术组，分析两组总体生存率和局部病灶进展情况，并进行统计学分析。结果：120例患者均获得随访，随访的中位时间为52（10～92）个月。手术组共55例，其中30例为术后围手术期内发现远处转移，非手术组65例。两组患者的肿瘤局部分期、淋巴结分期、肿瘤转移的部位差异均无统计学意义。与非手术组患者相比，手术组总体生存时间明显延长（49个月vs.33个月，P=0.016），有症状的局部病情进展比例明显降低（14.5%vs.46.2%，P＜0.001）。结论：研究结果显示，对于转移性乳腺癌患者，切除原发病灶可有助于提高总体生存时间，延缓病情进展。但此结论仍需要多中心的临床研究结果证实。

转移性乳腺癌 手术 局部切除

1Department of Tumor,Xiangyang Central Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China;2Department of general surgery,

Xiangyang Central Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China;3Medical Records Statistics Office,Xiangyang Central

Hospital,Hubei province,Xiangyang 441021,China

据统计3.5%～10%新诊断的乳腺癌患者合并有远处转移（metastatic breast cancer，MBC）［1］。MBC通常推荐保守治疗，但从肿瘤负荷的角度来讲，完整切除原发病灶对后期的治疗是有作用的。国际上有许多针对于此的多中心临床试验，有的得出了手术有益于提高患者生存期的结论，已进入Ⅲ期临床试验的E2108［2］；也有结论认为手术对如患者总生存无益，如来自美国发表于2011年的1项多中心回顾性研究结果［3］。总之，对于是否切除MBC患者原发病灶，国内外目前未形成共识。本文收集了襄阳市中心医院近8年MBC患者的临床资料，研究手术对患者总生存率的影响，并采用实体瘤的治疗效果评价标准（RECIST 1.1）分析局部病灶进展率［4］，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究是1项关于完整切除转移性乳腺癌患者原发病灶疗效的单中心回顾性研究。医院医学伦理委员会同意后，收集了2005年1月至2012年12月在襄阳市中心医院初次诊断乳腺癌并发现有远处转移病灶患者的临床资料。并就本组患者的诊断年龄、原发肿瘤部位和体积、病理学类型、淋巴结状态、激素受体状态、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是否过表达、转移病灶的部位和数量、手术切除的方式、切缘状态、是否化疗、放疗或激素治疗、诊断成立时局部病灶的状态、发生局部进展的时间、死亡时间或最后随访时间进行收集整理分析。所有的患者乳腺肿块均经粗针穿刺活检确诊原发病灶，转移性病灶依靠CT、MR以及放射性核素扫描发现。

1.2 方法

1.2.1 分组 所有患者被分为2组。未行手术治疗的患者进入非手术组，完整切除了原发肿瘤的患者进入手术组。其中手术组的患者包括行标准乳腺癌手术治疗术后恢复期内发现有远处转移的患者。

1.2.2 病灶评价 以患者初次就诊时病历资料中记录的肿瘤状况为标准来定义肿瘤的局部进展。采用实体瘤的治疗效果评价标准（RECIST 1.1）分析局部病灶进展。目标病灶的评价方法如下：CR表示所有目标病灶消失，PR表示基线病灶长径总和缩小≥30%，PD表示病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，SD表示基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。若患者出现PD，则定义为出现局部病灶进展。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0软件对所有资料进行统计学分析。应用Pearson-χ2检验分析先前提到的预后因素在2组总生存率和局部进展中的影响。应用Cox比例风险模型来评价外科手术切除与患者总生存率和肿瘤局部进展之间的关系。应用Kaplan-Meier生存分析图在总生存时间和局部进展发生时间上说明2组间的疗效差异。在2组间应用多变量分析来比较潜在的可能影响生存期的混杂因素如激素受体和HER-2状态、肿瘤的可切除性、是否有内脏转移等。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较

本组患者共120例，平均年龄55岁。其中非手术组65例，为未接受手术治疗的患者，平均年龄57岁；手术治疗组55例，平均年龄52岁，均为在围手术期内发现有远处转移性病灶的患者。所有患者中位随访时间为46（2～75）个月。

除6例患者外（非手术组5例、手术组1例），所有患者均接受了化疗和（或）内分泌治疗。在非手术组中17.4%患者接受了3个周期以上的化疗，在手术组中比例为40.7%。所有激素受体阳性的患者均接受了内分泌治疗，在非手术组中，23%患者接受了2种以上的内分泌治疗，在手术组中比例为25%。在55例手术组患者中，有30例患者转移性病灶是在乳腺癌根治性手术术后围手术期内发现。在非手术组中肿瘤为T4期占37%（24/65），手术组中比例为33%（18/ 55）。在非手术组中，淋巴结转移分期为N3占23%（15/65），手术组中为18%（10/55）。2组病例中肿瘤转移的模式是不同的，在非手术组中发现内脏转移占68%（44/65），手术组中为60%（33/55）；脑转移在非手术组中占14%（9/65），手术组中为9%（5/55）。从肿瘤分期、淋巴结分期、发生内脏转移和脑转移的比例来看，非手术组和手术组相比病期偏晚，但应用Pearson-χ2检验比较，上述因素在2组中无显著性差异（表1）。

2.2 2组患者中位生存期比较

非手术组中位生存期为33个月（95%可信区间26～39个月），手术组中位生存期为49个月（95%可信区间41～55个月），手术组中位生存期显著高于非手术组（P=0.016，图1，表2）。在非手术组中，46.2%（30/65）的患者出现局部病情进展，手术组中为14.5%（8/55），两者差异具有统计学意义（P＜0.001，表2）。

为了控制其他协变量对总生存期的影响，将激素受体、HER-2状态以及内脏转移的数量作为预后因素行单变量分析，再应用Cox比例风险模型来进行多变量分析，去除这些因素的影响后，手术组患者的生存期显著性高于非手术组，激素受体阳性与手术切除原发病灶均可获得较好的生存期（P＜0.001，P= 0.041，表2）。

2.3 2组患者无疾病进展生存期比较

应用Cox比例风险模型对无疾病进展生存期进行多变量分析，在去除肿瘤局部分期的影响后，原发肿瘤的切除可获得比非手术治疗更好的无疾病进展生存期，两者相比有显著性统计学意义（P=0.0001，图2，表2）。在手术治疗组中，手术前获得MBC诊断的患者，其平均总生存期与手术后获得MBC诊断的患者相比差异无统计学意义（50个月vs.46.5个月，P=0.47）。

3 讨论

目前大量的临床研究并未形成对MBC患者治疗的共识［2-3］。

一般认为，切除MBC患者的原发病灶可能会延长患者的总生存期以及有效地控制局部病情进展。目前已经有许多临床研究显示出切除原发病灶在肿瘤总生存率提高方面的效果［5-7］，但手术切除对已经失控的局部病情进展是否有效仍不得而知。Hazard等［8］研究显示，外科手术有益于控制局部病情进展，而无论是否手术，局部病情进展的控制是有益于提高总生存期（r=0.415，P＜0.0002）。另一项研究回顾性分析了20例手术切除原发病灶的转移性乳腺癌患者的临床资料，经20个月回访，只有3例患者出现了局部病情进展［9］。上述的研究提示，手术切除原发病灶可以控制局部病情进展。

原发肿瘤和转移性病灶之间相互作用的生物学关系是非常复杂的，原发病灶和转移性灶病之间存在复杂的双向交互影响作用。一项研究发现，原发病灶可产生血管生长抑制因子，切除原发病灶会促进血管生长因子分泌增加，进而刺激处于静止状态的微小转移病灶内血管生成，如果手术切除原发病灶就有可能促进转移性病灶的生长［10］。相反，有研究提出切除原发病灶有可能降低转移性病灶生长的风险［11］，该研究认为，原发肿瘤细胞相当于转移肿瘤的“种子细胞”，切除原发肿瘤后可降低转移性病灶进一步生长的风险，并且切除原发肿瘤后可明显降低全身的肿瘤负荷，使化疗更加有效［12］。Comen等［13］于2011年提出了“自我种植”的新概念，认为原发肿瘤不仅是转移的根源，还可以通过循环系统回到原发肿瘤并再次生长，这就是说循环中转移性肿瘤细胞有助于肿瘤的继续生长。

本研究比较了切除或不切除原发肿瘤MBC患者的局部病灶进展情况，在非手术组中，46.2%（30/65）的患者出现局部病情进展，手术组中为14.5%（8/55），两者差异具有统计学意义（P＜0.001）。虽然从肿瘤局部分期、淋巴结分期、发生内脏转移和脑转移的比例来看，两组患者的临床特征的差异并无统计学意义，但非手术组和手术组相比，局部分期偏晚，内脏转移的比例较高。因此，虽然本研究结果显示手术切除原发病灶可控制MBC患者的局部病情进展，仍需要前瞻性的随机对照试验来证实。

切除原发病灶是否有助于提高MBC患者的总生存期，目前并无明确的结论。本研究结果显示，非手术组中位生存期为33个月，手术组中位生存期为49个月，手术组中位生存期显著高于非手术组（P= 0.016）。综合文献报道，大多数认为手术切除有益于总生存期，对照研究中，手术患者的一般情况、肿瘤局部分期都好于非手术患者，但也有2项研究排除了这些因素的影响［14-15］，手术组和非手术组患者在肿瘤局部分期、转移的部位和数量上基本相同，而手术治疗组的患者获得了较好的总生存期，但研究报告指出某些因素如激素受体状态、HER-2过表达的影响仍未完全消除。本研究中为了消除这些因素对总生存期的影响，应用Cox比例风险模型来进行多变量分析，将激素受体、HER-2状态以及内脏转移的数量作为预后因素比较两组的生存期。经统计学处理后，手术组患者的生存期依然显著性高于非手术组（P= 0.041），统计学处理并不能完全消除外科医生对选择手术处理患者的影响，而这些因素对于临床研究的结论是非常重要的，只能通过前瞻性的随机对照试验来得出准确结论。

值得提出的是，也有许多临床研究显示出手术切除对总生存期无益的结果。除Dominici等［3］2011年的报道外。然而研究认为，手术切除原发病灶是否有益于提高仅仅10%患者的3年生存期，也至少需要700例患者参加试验［16］，目前仅有已进入Ⅲ期临床试验的E2108符合这个要求（E2108的参与者超过800人），而这项研究的中期结果是手术有益于提高患者的生存期［2］。

另外，在本研究55例手术治疗的患者中，大多数患者（30/55）是在接受乳腺癌根治性手术后围手术期内发现有远处转移病灶。但并不能认为手术治疗更适合于那些无症状的MBC患者，因为经过统计学分析，手术前获得MBC诊断的患者，其中位生存期与手术后围手术期获得MBC诊断的患者相比差异无统计学意义（50个月vs.46.5个月，P=0.47）。

综上所述，本组资料的研究结果显示，手术切除MBC的原发病灶有益于提高患者的总生存期和无局部病情进展生存期。但考虑到回顾性研究的局限性和资料的不完整性，需要更多的前瞻性随机对照临床试验研究来证实这个猜想，这对于找到MBC最佳治疗方案是极其重要的。

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（2013-12-10收稿）

（2014-04-10修回）

（本文编辑：杨红欣）

A comparative analysis of surgical treatment to primary tumor in patients with metastatic breast cancer

Yuehua WANG1,Dejie CHEN2,Cunrong HUANG3
Correspondence to:Dejie CHEN;E-mail:docdj_1130@aliyun.com

Objective:Until recently,no consensus has been reached about the treatment of primary tumor in patients with metastatic breast cancer,and whether or not to excise it has not yet reached agreement.This study aimed to evaluate the value of surgical and nonsurgical treatment of primary tumor by analyzing the clinical data of patients with metastatic breast cancer.Methods:This review includes the data of 120 metastatic breast cancer patients.Their clinical data in Xiangyang Central Hospital(Hubei province)from January 2005 to December 2012 were collected.All cases were divided into surgical and nonsurgical groups,and the overall survival and symptomatic local progression rates were analyzed.Results:The 120 patients had a median follow-up of 52 months(range=10-92 months).A total of 55 cases were in the surgical group,30 of whom had surgery before the metastatic diagnosis,and 65 cases were in the nonsurgical group.No significant differences were observed regarding the tumor classification,lymph-node classification,and metastatic site of the tumor in the two groups.Patients in the surgical group experienced longer overall survival(49 months vs.33 months, P=0.016)and lower rates of symptomatic local progression(14.5%vs.46.2%,P＜0.001).Conclusion:This study demonstrated that the overall survival and symptomatic local control in the surgical group were better than those in the nonsurgical group.However,this hypothesis remains to be proved by multicenter clinical trials.

metastatic breast cancer,surgery,local excision

10.3969/j.issn.1000-8179.20132095

王越华 硕士，副主任医师。研究方向为乳腺疾病的基础与临床。

①湖北省襄阳市中心医院肿瘤科（湖北省襄阳市441021）；②普外科；③病案统计室

陈德杰 docdj_1130@aliyun.com

E-mail：hearfromyou01@163.com