抗高血压药物研究进展

翁燕君，李伟叨

(1. 中国人民解放军广州军区广州总医院，广州 广东 510010; 2. 中山大学孙逸仙纪念医院南校区门诊部，广州 广东 510275)

随着物质生活水平的提高和现代生活节奏的加快，心脑血管疾病及肿瘤已成为威胁人类健康的主要疾病，其中高血压是最常见的心血管疾病，多发于中老年人，并出现低龄化，且每年患高血压的人数在不断增长。高血压常伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变等全身性疾病，因此，近年来对抗高血压药物的研究已不再停留在控制血压层面上，而是进一步从高血压的发病机理和抗高血压药的机制、联合用药、基因组学或遗传学等方面，研究如何进行个体化治疗，提高患者用药依从性、减少用药不良反应及保护靶器官等，以改善患者的生活质量。

1 发展与分类

1.1 常用抗高血压药

1.1.1 利尿降压药

是最早的利用高血压病机理研发的降压药，始于1948 年。这类药物主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量而使血压下降[1]。此类药可单独使用降低血压，也可与其他降压药联合使用以增强降压作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)可部分拮抗由利尿剂导致的血容量下降、小血管收缩和醛固酮分泌增加及其引起的低血钾，因此二者联用可以使降压效果增强[2]。这类药以噻嗪类常用，大规模的临床试验已证明，噻嗪类利尿药可降低高血压并发症如脑卒中和心衰的发病率和死亡率。近年来，利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认，并作为一线基础用药列入高血压治疗指南[3]。

1.1.2 影响肾素-血管紧张素系统的降压药

ACEI:这类药物的应用是抗高血压药物的一大进步。近十几年来，以卡托普利为代表的ACEI 用于治疗原发性高血压和充血性心力衰竭已获得广泛认可，并且有很重要的地位，其临床疗效已被许多大规模临床研究所证实[4]。它不仅具有良好的降压效果，对高血压患者的并发症及一些伴发疾病亦具良好的影响，是伴糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗死高血压患者的首选药物。目前已有18 种的ACEI 抑制剂类产品上市[5]。

AT1受体拮抗剂:20 世纪70 年代初发现了一个多肽类化合物沙拉新，它不但对AngⅡ受体有竞争拮抗作用，而且对AngⅡ受体有部分激动作用，故未能推广使用，仅作为药理研究工具。自1994 年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)氯沙坦应用于临床以来，已受到临床越来越多的重视[6]。AT1受体拮抗剂是一类新型降压药，具有疗效确切、不良反应少、可以口服、耐受性好等诸多优点，符合现代抗高血压治疗的要求，已越来越受目前临床的重视，已被WHO/ ISH 推荐为一线降压药物[7]。

肾素抑制剂:通过抑制肾素的活性，降低AngI 及AngⅡ、醛固酮水平而产生降压作用。目前，肾素抑制剂代表药物有阿利吉仑(aliskiren)，具有亲水性，利于口服，半衰期40 h，只需1 日1 次口服[8]。

1.1.3 β 受体阻滞剂

β 受体阻IGKH 药治疗高血压E 近40 年历史，1978 年WHO将其列为治疗高血压的一线药物[9]。目前，β 受体阻滞剂可分为3 代:第1 代如普萘洛尔，第2 代如阿替洛尔、美托洛尔，第3 代如卡维地洛、比索洛尔。其主要用于轻、中度高血压，降压机制与以下因素有关:阻断心脏β1受体，使心收缩力减弱，心率减慢，心排出量降低;阻断肾小球旁器细胞的β1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RASS)而发挥降压作用;阻断中枢β 受体，使兴奋性神经元活动减弱，外周交感神经张力减低，血管阻力降低;阻断突触前膜β 受体，减少去甲肾上腺素的释放;增加前列环素(PGI2)的合成。β 受体阻断剂通常作为合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血压患者首选药物[10]。普萘洛尔为β 受体阻滞剂中第一个用于临床且至今仍常用的药物，在心血管疾病中作用广泛，常用于治疗高血压、心绞痛及心律失常。

1.1.4 钙通道阻滞药(CCBs)

20 世纪80 年代CCB 作为治疗心血管系统药物使用的重大发现，不但在疾病治疗上具有重大价值，而且推动了离子通道作为一个新的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意义。其通过阻滞Ca2+内流，使进入细胞内的钙总量减少，导致小动脉平滑肌舒张、降低外周阻力而发挥降压作用。单独使用对轻、中度高血压均有效，其作用与β 受体阻滞剂和噻嗪类利尿药相当，还能逆转高血压所致的左心室肥厚，但效果不如ACEI;不良反应轻，耐受良好，是安全有效的抗高血压药。CCB 在国外最常用于老年性高血压，尤其是合并冠心病、心绞痛者，具有扩张周围血管和强大的扩冠作用，可有效地降低各年龄段的血压[11]。

1.1.5 其他抗高血压药

中枢性抗高血压药:主要通过作用于孤束和α2甲肾上腺素受体和(或)咪唑啉受体而产生降压作用。

抗去甲肾上腺素能神经末梢药:作用于去甲肾上腺素能神经末梢部位，阻滞去甲肾上腺素能神经对心脏、血管的调节，从而产生降压作用。

肾上腺素受体阻断药:包括α1受体阻断药和α、β 受体阻断药两类。α1受体阻断药可选择性阻断血管突触后α1受体，降低外周阻力及回心血量。临床常用的α1受体阻断药有哌唑嗪、特拉唑嗪和多拉唑嗪等。α 受体阻滞剂是安全有效的降压药物，但目前还没有证据证明其在高血压治疗中可减少心血管病的危险[12]。α、β 受体阻断药如拉贝洛尔兼具α 受体及β 受体阻断作用。对高血压疗效比单纯β 受体阻断药优。

血管扩张药:可直接舒张血管平滑肌，使外周阻力降低，血压下降。一般不单独用，常与利尿药或交感神经阻滞药合用增强疗效，减少不良反应，因降压同时可反射性兴奋交感神经，使心排出量增加，心率加快;同时可增加肾素级醛固酮的分泌，导致水、钠潴留，血容量增加，导致降压反应减弱。

钾通道开放药(PCOs):吡那地尔、克罗卡林、尼可地尔为第一代PCOs，选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞ATP 敏感的钾通道，可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用[13]。现在临床使用的有米诺地尔、二氮嗪等。

1.2 抗高血压药新的分类[14]

1.2.1 化学降压药

内皮素(ET)受体拮抗剂:具有很强的血管收缩作用，主要用于治疗原发性肺性高血压的降压治疗，或可用于由硬皮病所致肺高压的降压。

5-羟色胺(HT)受体激动药:可通过调节其受体1A 和2A，必须激动相应的受体才能起到作用。

多巴胺受体激动剂:是一种功能上和多巴胺相似的一类药物，能激活多巴胺受体而起到药理作用。

含硒化合物:近年来有文献报道，在对有机硒类化合物的研究中发现，部分含硒化合物具有较好的抗高血压效果。

髓脂素:为肾上腺素分泌的激素类成分，其Ⅰ型结构可在体内经肝脏P450 转化为具有活性的髓脂素Ⅱ，髓脂素Ⅱ具有明显的抑制交感神经张力的作用。

神经肽Y2 受体拮抗剂:通过抑制神经肽Y 受体(分为Y1，Y2 和Y3 3 种类型)，可产生降压作用，其中抑制Y2 型受体可产生较为明显的降压作用。

P 物质非肽类拮抗剂:大量研究表明，这类物质具有类似于钙离子拮抗剂的降压作用，为前景广阔的药物，代表药物有CP-96345 和RP-67580。

一氧化氮合酶类降压药:血管内源性一氧化氮具有较好的扩张血管的作用，对其的研究已经逐步深入，有望成为新的抗高压的药物靶点。

糜酶抑制剂:有研究表明原发性高血压病血栓素A2除部分由ACE 途径生成外，其余大部分通过非ACE 途径转化而成，包括借助糜酶组织蛋白酶激肽释放酶的作用等。因此，对糜酶途径的抑制作用研究有望成为降压药物的新机制。

1.2.2 中药降压药

大量文献证实，中药制剂具有很好的降压疗效，且对靶器官具有较好的保护作用，但中药降压疗程较长，患者用药依从性较差，不如化学降压药快捷方便。

2 近年来主要的研究方向

2.1 抗高血压药的联合使用

目前，单一使用降压药已不能满足临床需要，需根据具体病情选择联合用药。与传统应用单一药物的治疗方案相比，小剂量合并用药治疗高血压可增加疗效、改善患者用药依从性、减少器官损伤和不良反应[15]。临床上常见的联用方式主要为几类常用抗高血压药物之间的联用，如利尿剂可与ACEI、ARB、β 受体阻滞剂和钙通道阻滞药等联用;ACEI 可与ARB、β 受体阻滞剂和钙通道阻滞药等联用;钙通道阻滞药可与ACEI、ARB 和β 受体阻滞剂等联用。新型复方抗高血压药物多由2 种不同作用机制的一线降压药组成，相互作用明确，遵循疗效叠加或减少不良反应的配伍原则[16]。国内已有多种复方抗高血压药获得批准上市。可见，复方降压药为临床治疗高血压的主要发展趋势，具有很好的前景。

2.2 高血压的药物基因组学或遗传学

目前原发性高血压的发病机制尚不清楚，其病因与遗传、环境和病理特点等因素有关，且存在个体差异，为了研究个体化治疗，近年发展抗高血压药的基因组学为研究点。药物基因组学是20 世纪90 年代末发展起来的基于功能基因组学与分子药理学的一门科学。药物基因组学将基因组技术，如基因测序、统计遗传学、基因表达分析等用于药物的研究开发以及更合理的个体化治疗。高血压的药物基因组学旨在鉴定降压药物治疗反应的遗传预测因子，其分子基础就是人类基因序列的多态性[17]。随着药物基因组学研究的不断深入，可通过研究遗传因素对药物效应的影响，并结合其他临床因素(性别、年龄等)综合考虑，为每位有特异遗传背景的高血压患者设计个性化治疗方案[18]。采用个体化治疗，不仅可降低不良反应的发生率，而且可在一定程度上保护靶器官，让高血压患者得到最佳的治疗方案。

2.3 靶器官保护

由于高血压患者需终身使用降压药，长期治疗中常伴有一些重要脏器的损害和并发一些其他心血管疾病，因此控制血压的同时，保护靶器官不受损害和减少其他心血管疾病的发生也是目前研究的重点。目前提倡理想的降压药物除了有良好的降压作用外，还应当具有一定的器官保护作用，降压的获益体现在对器官的保护及降低心脑血管事件上[19]。因此，近年来主要研究具靶器官保护作用的降压药物。有文献报道[20]，肾素抑制剂对靶器官的保护作用、双重RAAS 阻断对靶器官的保护作用及高血压疫苗等方面的研究。今后的高血压病治疗，除了优化治疗方案，可在保护靶器官的基础上研究长效、高效的降压药，以降低高血压治疗导致的脏器受损和其他心血管疾病的发病率和死亡率。

3 待解决的问题

抗高血压药物的发展速度之快，随着一代代新药的出现和各种研究的深入，也存在一些不明确或尚未得到证实的方面，需要研究者不断的努力和付出。诸如以下问题:

新型抗高血压的安全性有待上市后临床使用的验证。近年来问题药品不断出现，新药的上市使用不得不引起重视，临床前研究的真实性和可靠性，需要多年的临床使用才得以证实。

抗高血压药的联合使用在不良反应和靶器官等方面效应如何有待研究。理想的降压药物应有效控制血压同时能降低不良反应的发生率、提高患者的耐受性和保护靶器官等。目前，联用较单用有效率提高得以证实，但对其他方面的效应尚在研究中，需要进一步评估联用的可行性。

复方降血压药物是否适用于不同的患者。由于用药存在个体差异，而复方降压药由固定的处方组成，不同患者的病理特点、性别、年龄及种族等有所不同，复方降压药是否适用于不同的个体，目前还未得到确证。

基因治疗的其他问题。目前，抗高血压药的基因治疗还处于初始阶段，研究尚处于动物实验期，还有很多问题需要解决，如实验样本的大小、重现性的好坏、种族的遗传差异和治疗方案的确定等等。这些方面都需要深入研究，才能使基因降压得以实现，为患者提供最佳的个体治疗方案。

4 结语

目前临床常用的降压药物，虽然能有效控制血压，但也有很多不足的地方，主要表现在不良反应、并发症、耐受性和靶器官损伤等方面。因此，近年来新型抗高血压药的研究方向为注重降低不良反应和并发症、提高患者耐受性和保护靶器官等，除了联用抗压药、基因治疗和器官保护等方面，时辰治疗学、服药依从性和非药物治疗也是研究热点。随着研究的深入，抗高血压药的安全性和有效性将会不断的提高，进一步改善患者的生活质量。同时还应普及预防高血压的宣传教育，更深入研究安全、高效、长效和价廉的抗高血压药，以减轻患者和社会的负担。

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