姜黄素药物递送系统研究进展

(山东省滨州市人民医院药学部，山东 滨州 256600)

姜黄素是从姜科姜黄属姜黄、郁金、莪术等植物根茎中提取出的一类植物多酚化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、抗炎、清除自由基等多种药理作用[1]。近年来，姜黄素抗肿瘤作用的研究备受关注，其价格低廉，不良反应轻微，具有良好的临床应用潜力。但姜黄素的生物药剂学性质差，难溶于水，且膜渗透性低，属于生物药剂学分类系统中的Ⅳ类，普通剂型的生物利用度很低，限制了姜黄素制剂的开发和应用，有必要有针对性地设计更适合的给药系统，以提高其生物利用度。

姜黄素为一种黄色粉末[2]，相对分子质量为368.39，熔点为183℃；水中溶解度仅为11 ng/mL，酸性及中性介质中溶解度小，碱性介质中溶解度大。姜黄素溶解度呈pH依赖性，当介质pH为1～6时，几乎不溶，当pH增加至7以上时，则不稳定、易分解，碱性介质中分解产物为香草醛、阿魏酸等。口服姜黄素通过体内上皮网状细胞摄取、被动转运，吸收速率受溶解度的限制，增加药物的离子表面积(微粉化)、改变药物的晶型结构使药物转变为无定形态等都可增加溶解度，从而提高吸收速率，增加生物利用度。笔者查阅国内外相关文献，现将增加姜黄素溶解度及生物利用度的研究综述如下。

1 自微乳化释药系统

由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成，口服后在人体温度及胃肠道蠕动下自发形成粒径小于100 nm的纳米乳。自微乳化给药系统可有效增加药物的溶解度，改善药物的溶出度，增加吸收，并可增加药物的淋巴转运，减少肝脏的首过效应，从而提高生物利用度[3]。关延彬等[4]以姜黄素制备了自微乳化制剂，以星点设计和效应面法优化了处方，综合考虑了微乳化粒径和乳化效率因素，得到优化处方，油相中链脂肪酸∶乳化剂RH40∶助乳化剂甘油的比例为22.5∶49.3∶28.2，其平均载药量达1%。陈小新等[5]制备了姜黄素的自微乳化制剂与混悬液，利用DAS 2.1.1软件进行程序处理，模拟药物的时间-浓度曲线。比格犬的体内试验考察显示，姜黄素微乳达峰浓度为混悬液的2.02倍，相对生物利用度为354.73%，体内过程呈一室模型。Huang等[6]以高甲氧基果胶/乳糖为赋形剂制备的微乳化结肠控释制剂，通过调节2种赋形剂的不同比率而达到脉冲式释药，保持更长的延迟药效，高甲氧基果胶对鼠结肠酶降解非常敏感，可及时调节药物释放，是一种非常有潜力的难溶性药物结肠给药系统。综合看来，自微乳化制剂的确可改善难溶性药物的溶解度和溶出速率，但载药量小及制剂的稳定性成为药学工作者亟待解决的问题。

2 固体分散体(SD)

SD是将药物以分子、胶态、微晶形式分散于载体材料中形成的固体分散系统。改变药物的晶型结构是增加药物溶解度的经典方法，药物由规则的结晶型转变为无定形态，可大大增加其溶解度和溶出速率。固体分散技术可将药物转换为无定形，从而达到增加溶解度的目的。尤其是随着新型载体材料的开发，拓宽了SD的应用。Seo等[7]采用聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol® HS15)为载体物理混合、熔融法制备了不同比例的姜黄素SD，体外试验显示，载体药物比例为10∶1的SD 1 h内释放药物达90%，生物利用度较姜黄素有显著提高。但无定形态属于热力学不稳定系统，微粒间有凝聚倾向，影响难溶性药物在载体中的分散度，会产生“老化”现象。通过采用2种载体材料组成的复合载体或加入助溶剂等改善其“老化”现象，效果有改善，但未解决根本问题，固体分散体的抗“老化”及稳定性有待进一步改进。

3 包合物

包合物是将一种药物分子结构部分或全部包入另一种物质的分子腔隙中形成的络合物。常用的包合材料为β-环糊精及其衍生物，β-环糊精及其衍生物由于其独特的分子结构及优良的理化性质，对难溶性药物的增溶、溶出度及生物利用度的提高有着重要意义。Yallapu等[8]制备了β-环糊精-姜黄素包合物，研究发现，包合物产率随姜黄素与β-环糊精投料比的提高而增加，体外细胞摄取及抗肿瘤活性显著高于姜黄素。

4 聚合物胶束

由两亲性高分子聚合物在选择性溶剂中通过分子间作用力氢键、范德华力等自行组装成一种内部疏水结构外部亲水的核-壳结构，称为聚合物胶束。聚合物胶束的粒径范围为1～200 nm，具有载药能力强、稳定性好、体内循环时间长、被动靶向等特点[9]，在抗肿瘤尤其是实体瘤治疗方面有重要意义。Wang等[10]研究姜黄素以分枝状聚乙二胺分散装于胶囊(简称G5-Ac/Cur)对人肺癌腺A549细胞的结果表明，G5-Ac/Cur较姜黄素的溶解度增加200倍，对人肺癌腺A549细胞具有更高的抗肿瘤活性，调控基因凋亡的bax-bcl-2比率增高。

5 微球

微球是近年发展起来的药物新剂型，是药物和其他活性成分溶解或分散在明胶、蛋白等高分子材料基质中，经固化而形成的微小球状实体的固体骨架物。其直径大小不一，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同的靶组织。药物制成微球后，对特定器官和组织具有良好的靶向性，微粒中的药物具有释放性。Kumar等[11]以亲脂性中链脂肪酸WL1349为油相、FFT40为乳化剂、PEG400为助乳化剂及蒸馏水制备的纳米微球，以物理稳定性及体内肠黏膜渗透率为指标优化了处方，最优化处方得到的最小平均粒径达58 nm，Zeta电位仅为32 mV，保证了体系的稳定性；体内试验6 h和12 h的药物释放量达96.2%和98.1%，而姜黄素的混悬液12 h释药量仅为28.2%。

6 脂质体

利用磷脂类化合物在水中形成的双层或多层囊泡，难溶性药物溶于囊泡中，这种双层或多层囊泡结构成为脂质体。脂质体在抗肿瘤药物的制备中取得了较好的应用，目前成功上市的品种有紫杉醇脂质体、多柔比星脂质体及顺铂脂质体、环孢素A脂质体等。Li等[12]以短链磷脂包裹的二氧化硅脂质体为模型药物姜黄素的给药系统，姜黄素以乙醇均一化注射的方式注入，经过溶胶-凝胶过程即得载有姜黄素的二氧化硅脂质体(CU-SE)。体外表征结果显示，CU-SES的平均粒径为(478.5±80.3)nm，分散指数为(0.285±0.042)，平均包埋率达80.77%。体内试验结果显示，其较无二氧化硅涂覆的脂质体显著稳定，姜黄素的短链磷脂脂质体及二氧化硅涂覆的短链磷脂脂质体的生物利用度为其混悬液的5.25倍和11.86倍，二氧化硅涂覆的短链磷脂脂质体的生物利用度较其普通脂质体高2.26倍。此种脂质体为难溶性药物的口服给药系统开辟了新的途径。透明质酸是一种糖胺聚糖，因其良好的生物相容性、非免疫原性及可降解成为药物递送系统研究的热点。透明质酸与细胞表面受体特异性结合，从而提高药物治疗的靶向性。赵怡等[13]采用逆向蒸发法制备的姜黄素-透明质酸脂质体，平均粒径为160 nm，包封率达88.75%，36 h累积释药量达82.26%。

7 固体脂质纳米粒(SLN)

SLN是将难溶性药物以物理、化学方式分散于天然或合成的载体材料中，形成粒径为1～100 nm的固体纳米粒，是提高溶出度的有效方法。固体脂质纳米粒可透过血脑屏障，提高脑内的血药浓度。Kakkar等[14]的姜黄素SLN大鼠试验研究结果表明，口服及静脉给予其SLN制剂较普通增溶的姜黄素制剂脑内的生物利用度分别提高16.4倍和30倍。Moorthi等[15]的研究结果表明，姜黄素与胡椒碱制备的纳米粒，以聚乙二醇(PEG)涂覆Fessi method得到粒径小且稳定的二级靶向姜黄素-胡椒碱的纳米粒。脂质纳米给药系统既可增加药物溶出速率，同时又可浓集于肿瘤局部，达到靶向治疗的目的，是一种较有潜力的给药系统。

8 结构改造

利用前药策略对姜黄素进行适当的结构改造，以生物相容性好、水溶性好的高分子聚合物为载体，设计合成水溶性好的姜黄素前药。根据姜黄素的分子结构(含有酚羟基)，形成键合和裂解都易发生的酯键或酰胺键，是前药合成中最常用的方法。此类研究中，所用的载体材料有聚乙二醇[16]、乙二醇低聚物(OEG)[17]。以不同相对分子质量的聚乙二醇为载体的姜黄素前药，载药量低，生物利用度无显著改善。而以相对分子质量低的OEG修饰姜黄素则避免了此缺点，载药量显著增加到25.3%。以溶液法制备了OEG-姜黄素胶束，并以透析法制备了多柔比星和喜树碱的OEG-姜黄素胶束。体外抗肿瘤试验结果显示，姜黄素前药与多柔比星有较强的抗肿瘤协同作用。Shelma等[18]将姜黄素载入月桂酰硫酸壳聚糖的模具组装入胶囊，通过肿瘤细胞株C6增殖试验显示，鼠体内的药时曲线下面积(AUC)较姜黄素原料药增加11.5倍。难溶性药物通过适当的载体组装也是提高其生物利用度的有效手段。

相对于姜黄素的口服给药系统，有研究者采用局部给药或吸入给药[19]的方法，以达到提高其生物利用度的目的，且取得了很好的效果，但吸入给药方式无法解决其定量定压的问题。总之，药学工作者虽然为姜黄素生物利用度的提高做了大量的探索性实践，但每种制剂都有其限制性，难溶性导致的低生物利用度问题尚未得到根本解决。

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