降糖类中成药和保健食品中非法添加化学药品的研究概况

黄海燕，饶伟文，钟建理

（广西壮族自治区桂林食品药品检验所，广西 桂林 541002）

我国的糖尿病患者已超过印度，是世界糖尿病人数最多的国家[1]。糖尿病需要持续的医疗干预及患者不断地自我监控，以避免糖尿病急性并发症及减少慢性并发症的发生。但长时间服用降糖西药不良反应较大，很多糖尿病患者较青睐降糖中成药和保健食品，故中国市场对降糖中成药和保健食品的需求越来越大。一些不法厂商为增加产品功效，在降糖类中成药和保健食品中非法添加降糖化学药品，患者长期大量服用此类中成药或保健食品，可能造成严重的不良反应，甚至会危及患者生命。目前，已有许多中成药和保健食品非法添加降糖类化学药品的研究报道，笔者结合工作实践，对其研究近况进行综述。

1 降糖类化学药品的分类与常见制剂

按照化学结构和理化性质，降糖类化学药品可分为4类：双胍类，包括盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、盐酸丁双胍等；磺脲类，包括甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲等；噻唑烷酮类，包括吡格列酮、罗格列酮等；格列奈类，包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈等[2]。

零售药店常销售的降糖化学药品有盐酸二甲双胍片、格列吡嗪片、伏格列波糖分散片、格列齐特片（胶囊）、米格列奈钙胶囊（片）、阿卡波糖片、格列本脲片、罗格列酮钠片、瑞格列奈片、格列美脲片、格列喹酮片、盐酸吡格列酮片等。

2010年版《中国药典（二部）》收载的降糖类化学药品有盐酸二甲双胍片（肠溶胶囊）、盐酸苯乙双胍片、格列本脲片、格列齐特片、格列吡嗪片（胶囊）、格列喹酮片、甲苯磺丁脲片、瑞格列奈片[3]。

2 已发现非法添加的降糖类化学药品

张翠英等[4-5]在某降糖胶囊中发现违法添加了格列本脲和格列吡嗪，格列本脲含量为每粒0.15 mg，格列吡嗪含量较低。魏清芳等[6]通过对市售降糖类中成药及保健食品103批次的筛查，发现有46批次含有格列本脲，33批次含有二甲双胍，27批次含有苯乙双胍。在这103批次中，添加1种降糖类化学药品的有23批次，2种的有65批次，3～6种的有12批次，未检出（阴性）的有3批次。刘福艳等[7]在降糖宁胶囊中发现违法添加了二甲双胍和格列本脲，同时在甘露消渴胶囊中发现含有苯乙双胍和格列本脲，含量分别为每粒 3.9，1.5 mg。曹玲等[8]发现 2 批降糖宁胶囊非法添加了盐酸二甲双胍。胡青等[9]对40个厂家，不同品种、不同剂型共300批次降糖类和调脂类中药及保健食品进行测定，结果分别检出格列吡嗪、格列本脲、苯乙双胍和洛伐他汀。杨钊等[10]检测20批次中成药，发现有1批次违法添加了盐酸二甲双胍和格列本脲，浓度为2.93%和0.34%，经核实为非法假冒；另在检测10批次为个人送检的保健品、食品或非法医疗机构生产的降糖类产品中，发现90%添加了化学药品，为盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍、格列齐特、罗格列酮、格列美脲、格列本脲。施亚琴等[11]对16种18个批次的市售降糖类中成药及保健食品进行筛查，发现有3种4个批次的降糖类中成药及保健食品中添加有格列本脲和格列吡嗪。

经统计，在发现的非法添加降糖类化学药品中，格列本脲最常见，其次是盐酸二甲双胍和盐酸苯乙双胍，格列吡嗪也较常见，格列齐特、罗格列酮、格列美脲偶有报道，有的两三种降糖类化学药品同时添加。

3 非法添加成分的检测方法

对降糖类中成药和保健食品添加化学药品的检测方法报道很多，一般是高效液相色谱（HPLC）法定性，液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）法确证，也可先用薄层色谱（TLC）法筛选。另外，应用显微共聚焦拉曼光谱法、近红外光谱（NIR）法、高效毛细管电泳（HPCE）法也有报道。

1)TLC法

TLC法经济、简便、快速，是切实有效的筛查方法，同时还可用于药品快检车上中药、保健食品非法添加降糖药品的快速筛查。但经TLC检验呈阳性的样品，需进一步通过二极管阵列检测器-高效液相色谱或液质联用确证。

施亚琴等[11]采用硅胶GF254薄层板，三氯甲烷-环己烷-乙醇 -冰醋酸（8∶12∶1∶1）为展开剂，碘化铋钾试液为显色剂，建立了快速筛查中成药及保健食品中添加磺酰脲类化学降糖药的薄层色谱法，磺酰脲类化学降糖药品格列喹酮、格列齐特、格列本脲和格列吡嗪显红色斑点，在中成药中的最低检出限分别为每1 g中成药含 0.2，0.3，0.2，0.1，0.2 mg。李亚琴等[12]使用 2 种不同的薄层板和展开剂，建立了降糖类中成药中成添加降糖西药成分格列齐特的快速检测方法，用该方法检出2批次糖力舒甘露消咳胶囊、糖力舒胶囊可能添加格列齐特。该法简单易行。

2)HPLC法

HPLC法具有同时分离、分析的功能，具有快速、高效、灵敏的特点，在检测分析中发挥着重要作用。付大友等[13]建立了降糖类中成药中非法添加的盐酸二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪3种化学物质同时分离测定的HPLC法，采用Zorbax Eclipse XDB-C18色谱柱，流动相为0.1 mol/L磷酸二氢钠缓冲液 -甲醇（70∶30），检测波长为233 nm，根据外标法计算样品中非法化学物质的含量，结果怀疑2种降糖制剂含有二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪3种化学物质，另一种含有盐酸二甲双胍、格列吡嗪2种违禁成分并进行了定量。吴泽君等[14]以对羟基苯甲酸丁酯作为内标物，采用HPLC法对糖乐胶囊中违法添加的格列本脲进行含量测定，色谱柱为Hypersil ODS2，流动相为磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵3.550 7 g，加水 600 mL 溶解，用磷酸调节 pH 至 3.50±0.02）-甲醇（300 ∶600），检测波长为 274 nm。

3)HPLC-MS法

HPLC-MS法是检验中成药和保健品中非法添加化学药品的确证方法，不需待测组分与干扰物质完全色谱分离，可通过质荷比判定检出物质的分子量，还可通过二级质谱得到碎片离子进行结构分析，进一步确证化合物的结构。

张翠英等[4]建立了超高效液相-串联质谱法对中成药降糖制剂中非法添加格列苯脲和格列吡嗪的定性分析，同时对其含量采用多反应监测（MRM）进行测定，测定时间只需4 min。

程显隆等[15]采用HPLC-MS法，以Agilent TC-C18色谱柱对样品进行分离，以甲醇 -0.1%甲酸水溶液（30∶70）为流动相，采用电喷雾离子化正离子检测模式，全扫描，通过液相色谱保留时间、紫外光谱图、相对分子质量及源内CID（碰撞诱导裂解）碎片离子等信息，与罗格列酮对照，对中药降糖制剂及胶囊壳中非法添加的罗格列酮进行检测。

殷帅等[16]建立了液相色谱-电喷雾离子化质谱法，流动相以甲醇-0.1%乙酸铵溶液进行梯度洗脱，正离子模式，结果11种辅助降糖类化学药品盐酸苯乙双胍、盐酸二甲双胍、甲苯磺丁脲、格列齐特、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮、格列喹酮和瑞格列奈的HPLC色谱图分离良好，质谱分辨率符合鉴别要求，最小检出量为 0.01～1.4 mg/kg。

另外，魏青芳等[6]、刘福艳等[7]、张翠英等[5]、胡青等[9]都建立了HPLC-MS法对中成药和保健食品中非法添加的降糖类化学药品进行检测和验证。

4)显微共聚焦拉曼光谱法

曹玲等[8]建立了检测中成药中非法添加降糖类化学药品的拉曼光谱法，采用显微共聚焦拉曼光谱法，使样品在显微镜下微区成像，逐点选择不同点采集拉曼光谱图，并与对照品光谱图进行比对分析。用此方法在市场监督抽样的中成药中检出盐酸二甲双胍，检出结果进一步得到HPLC-MS法验证，说明显微共聚焦拉曼光谱法可作为中成药、保健食品中非法添加降糖化学药物检测的可选方法。

5)NIR法

NIR检测技术具有简单、快速、无损等特点，王新财等[17]建立了非法添加格列本脲的近红外检测方法，以格列本脲对照品近红外光谱图为参照光谱，选择特征谱段，根据已知样本的近红外光谱与参照光谱的相关系数及格列本脲的有效剂量，确定阈值，建立检测模型，并通过验证，检测模型准确率较高，可用于非法添加格列本脲产品的快速检测。

6)HPCE法

HPCE法具有分离效率高、分析速度快等特点。邹定等[18]以含50 mmol/L磷酸 -硼酸盐溶液(pH7.6)为运行缓冲液，毛细管(60 cm×75 μm)有效长度为 55 cm，以磺胺甲 唑为内标物，分离电压为 20 kV（运行电流 100～110 μA)，测定波长为 214 nm，建立了毛细管区带电泳色谱法，对复方降糖制剂中的苯乙双胍、格列本脲、阿卡波糖进行分离鉴定及含量测定。结果3种组分在10 min内得到很好地分离，苯乙双胍、格列本脲、阿卡波糖的加样回收率分别为 99.1% ，98.9% ，98.6% 。

7)法定的补充检验方法

针对市场上出现的降糖类中成药和保健食品非法添加化学药品的现象，国家食品药品监督管理总局发布了药品检验补充检验方法和检验项目批准件（批准件编号为2009029）。该补充检验方法适用于降糖类中成药及保健食品中非法添加甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、马来酸罗格列酮、瑞格列奈、盐酸吡格列酮、盐酸二甲双胍、盐酸苯乙双胍等11种化学药品的筛查和验证。其中，TLC法用于快速筛查，HPLC法用于定性检查，经快速筛查或定性检查结果为阳性的样品，需经HPLC-MS方法验证。该补充检验方法使药品检验机构在出具检验报告时有法可依，有力地打击了降糖类中成药和保健食品的非法添加行为。

4 结语

由于不法分子在中成药和保健食品中非法添加的降糖类化学药品的种类和加入量存在随意性，如刘福艳等[7]报道的1批次降糖宁胶囊掺入的格列本脲每粒含量为5.2 mg，服用1粒降糖宁胶囊就已达到格列本脲片每次服用量（轻症者1.5 mg，一般为5～10 mg），该降糖宁胶囊同时还掺有含量为每粒83.2 mg的盐酸二甲双胍，患者服用这样的中成药或保健食品容易发生严重不良反应，对患者的身体健康危害极大。如2009年在新疆发生的2例糖尿病患者服用假冒广西平南制药厂生产的糖脂宁胶囊导致死亡的恶性案件。

非法添加降糖类化学药品的种类多变、层出不穷，仅按上述补充方法有时还不能检出非法添加的化学物质。2012年，笔者按国家食品药品监督管理总局颁布的补充检验方法对1种降糖保健食品复方蜂胶胶囊进行检验，未检出该补充方法所列的11种降糖化学药品。经进一步研究发现，掺有新的降糖化学药品格列波脲(Glibornuride)，并以格列波脲对照品为对照，用HPLC-MS法进行了验证，含量接近每粒4 mg。格列波脲化学结构与甲苯磺丁脲相似，属磺脲类降糖化学药[19]，在中成药或保健食品中非法添加格列波脲在国内尚未见报道。笔者对同一厂家生产的另一批号的同一品种复方蜂胶胶囊进行检验，却未检出格列波脲，而检出了格列本脲和盐酸格列吡嗪。可见，非法掺入的化学物质有不确定性，在检验时不能仅按补充方法检验，还要加强对非标方法的研究，灵活把握。

掺有降糖类化学药品的中成药和保健食品一般都不是在正规渠道销售，而是通过网络或邮购等方式，而且还送货上门，货到付款，药监部门无法进行有效监督。应加大宣传力度，提高患者防范意识，到正规零售药店购药。同时，药监部门应加大查处无证经营行为，严惩无证经营谋取暴利的违法分子，保障人们用药安全、有效。

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