HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物的作用及机制

李琦文

HMG-CoA还原酶抑制剂-他汀类药物的作用及机制

李琦文

心血管疾病是人类生命与健康的首要威胁之一。他汀类药物作为HMG-CoA还原酶天然底物的类似物, 能竞争性抑制HMG-CoA还原酶还原HMG-CoA, 进而减少内源性胆固醇的生成, 从而大大减少了致命性和非致命性心血管疾病的事件的发生。本文针对心血管疾病的发病机制及以他汀类药物为中心的治疗方式进行了概述。

HMG-CoA还原酶抑制剂；他汀类药物；心血管疾病

他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂, 能有效降低低密度脂蛋白(LDL) 中胆固醇水平, 从而大大减少了致命性和非致命性心血管疾病事件的发生［1］。本文就心血管疾病的发病机制, 以及他汀类药物对心血管疾病的治疗作用等方面进行概述。

心血管疾病又称为循环系统疾病, 泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所引起的一系列涉及循环系统疾病, 主要包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、高血脂和运动猝死等疾病。

1 心血管疾病的发病机制

心血管疾病种类较多, 大多数都与动脉粥样硬化密切相关。其发病机制可能如下：①高脂血、NO等因素使血管内壁细胞损伤, 导致血管壁通透性改变, 大量脂质透过内皮细胞深入内皮细胞间隙。进而引发内膜增厚、脂质沉积、细胞浸润、中膜平滑肌细胞向管腔转移和增殖等症状。②细胞外基质增生和出现泡沫细胞, 使动脉壁变成糜粥样结构［2］。

他汀类降脂药为细胞内胆固醇合成限速酶, 即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A( HMG-CoA) 还原酶的抑制剂, 是目前临床上应用最广泛的一类降脂药物, 常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等。

2 他汀类药物的结构

他汀类药物的化学结构大致分为三部分：一是与天然底物HMG-CoA 类似的3, 5-二羟基庚酸结构片段(在辛伐他汀和洛伐他汀结构中, 与天然底物HMG-CoA类似的是3-羟基戊内酯环, 给药后在体内开环转化为有效的羟基酸), 它是他汀类药物的药效团；二是以共价键与3, 5-二羟基庚酸相连接的疏水性环状结构, 它在药物与还原酶的结合中起着重要作用；三是疏水性环状结构上的取代基, 它们决定药物溶解性和药动学性质［3］。

3 他汀类药物的降胆固醇作用

HMG-CoA还原酶是人体胆固醇合成过程中的关键酶之一, 他汀类药物具有与其天然底物HMG-CoA类似的结构片段, 与HMG-CoA还原酶有着更高的亲和性, 能够竞争性抑制HMG-CoA还原为甲羟戊酸, 从而减少胆固醇的合成量。上调肝细胞膜上LDL受体数目, 增加的LDL受体介导的LDL和IDL(中间密度脂蛋白)的清除, 从而使LDL和VLDL(极低密度脂蛋白)的合成下降。

4 他汀类药物存在的缺陷

短期内服用他汀类药物较为安全, 长期服用此药则容易产生肌肉疾病、横纹肌溶解、肝毒性及周围神经病变等副作用, 他汀类药物已确定的副作用表现如下。

4.1他汀类药物的一般副作用 消化系统反应(如恶心、便秘、腹泻)以及头昏、皮疹等, 这些副作用的症状往往较轻, 大多能够耐受, 很少需停药, 如果停药, 不良反应均能消失。

4.2他汀类药物与肌损害 临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%~3.0%。与他汀类药物相关的肌损害可表现为：①轻微的肌痛或肌无力, 不伴肌酸激酶(CK)增高；②出现肌痛、肌无力或痉挛, 且CK>10×ULN(正常值上限)时诊断为他汀相关性肌病。

近年来, 他汀类药物更多的副作用被发现。Sherif Sultan等［4］调查研究发现, 长期服用他汀类药物可能导致糖尿病、白内障以及勃起功能障碍在年轻患者中的发病几率增加, 而在老年患者中, 癌症及神经退行性疾病的发病几率增加。

［1］ 苍宁.心血管病患病仍高发, 高血压占91.72%.中国医药导刊, 2013(9):1368-1368.

［2］ Douglas G, Channon KM.The pathogenesis of atherosclerosis.Medicine, 2010, 38(8):397-402.

［3］ 王杨.6种他汀类药物的电喷雾离子阱质谱分析.质谱学报, 2010(31):368-374.

［4］ Sultan S, Hynes N.The Ugly Side of Statins.Systemic Appraisal of the Contemporary Un-Known Unknowns.Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2013(3):179-185.

2014-05-22］

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