隐睾致不育机制与治疗选择

高国政马 猛综述 李 铮审校

1.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海市人类精子库（上海 200135）; 2.郑州大学附属洛阳中心医院

隐睾致不育机制与治疗选择

高国政1,2马 猛1综述 李 铮1审校

1.上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海市人类精子库（上海 200135）; 2.郑州大学附属洛阳中心医院

隐睾症是男性生殖系统先天性异常引起的常见疾病之一，在足月新生儿发生率约为4%～5%，早产儿为9%～30%。1岁时降到0.7%～0.8%，1岁后睾丸自发下降的机率则明显减少。6～12个月是行睾丸下降固定术的最佳时间，但是由于各种原因，在小儿时未及时治疗，导致成年后出现生育问题。即使睾丸下降固定手术成功者，9%～15%单侧和46%双侧隐睾可发生无精子症[1]。隐睾是怎样导致男性不育症及其治疗前景如何，本文将予以综述。

一、隐睾发生的机理

隐睾系指一侧或双侧睾丸停止于下降途中，而未进入同侧阴囊内[2]。在正常情况下，胚睾的间质细胞在第6周开始产生睾酮，10～23周颅侧悬韧带伸展睾丸牵引带退化缩短[3]。胚胎35周左右，睾丸牵引带延伸至阴囊底部[4,5]。若睾丸引带发育异常，引带缺如、引带提前退化或引带异位附着均可导致腹腔内隐睾或迷走睾丸。性激素分泌不足或者受体缺乏同样会引起隐睾的发生[6]。基因表达出现错误，则可出现腹腔内隐睾[7]。Galan 等认为雌激素受体基因（ESR1、ESR2）与隐睾的形成有重要的关系，雌激素受体含量的提高可明显增加隐睾的发生率，而且也影响精子的质量[8]。同时，Kraft等通过对大鼠的研究，发现在隐睾患者中β-NGF基因处于低表达。β-NGF基因对睾丸的下降起到了重要的作用[9]。

Brucker-Davis等通过从血液和哺乳期乳汁两方面来观察具有抗雄激素作用的二氯二苯基三氯乙烯（DDE）和聚氯联苯（PCB）对隐睾发生的影响，结果提示原发性隐睾与胚胎时期暴露于PCB与DDE具有相关性，女性在妊娠期间，接受到PCB、DDE和杀虫剂等有害物质，可增加子代隐睾的发生率[10,11]。

二、隐睾导致不育的机制

精子的发生需要适宜的温度，大多数哺乳动物，包括人类的睾丸温度低于体温。用体温或高于体温的温度局部处理睾丸或隐睾症等均能导致生精细胞死亡增加[12]，而大多数雄性哺乳动物阴囊内温度低于腹腔内温度[13]。因此，滞留在腹股沟管内或腹腔内的睾丸温度升高，破坏精子发生的微环境，生精细胞多呈成熟阻滞，不能形成成熟精子，导致生育力低下甚至失去生育能力[14]。研究表明，睾丸内温度每升高1℃就会抑制14%的精子生成，精子数量明显减少[15]。刘以训等对隐睾症或热局部处理猴和大鼠睾丸后，从3个方面用分子生物学的角度进行了系统的分析，得出了隐睾症可以引起不育[16]。人工隐睾模型或热局部处理睾丸可引起生精细胞凋亡增加，从而可逆性损害生精上皮[17]，并伴随支持细胞形态和功能改变[18]。正常男性在青春期前，升高的促性腺激素和睾丸激素可以促进精母细胞转化为Ad型精原细胞；而在隐睾患者中，精母细胞和早期A型精原细胞与正常的人都是不一样的，精母细胞不能转化为Ad型精原细胞，也就不会有精子生成[19,20]。在基因遗传方面，有实验表明在隐睾的大鼠中，Hsf1和Phlda1在初级精母细胞中亦起到了重要的作用，同时有充分的证据表明Hsf2在精子脱落方面也有很重要的意义[21]。

三、隐睾的治疗

隐睾症是生殖系统常见疾病，在美国每年约有27 000例隐睾患者必须行手术治疗[22]。如果隐睾患者缺乏Ad精原细胞，就是在早期成功行睾丸下降固定术，成年后仍然不育[23]。由于隐睾形成的主要原因是在婴儿的早期促性腺激素和睾酮含量减少[24]，为了增加婴儿时期促性腺激素和睾酮激素在隐睾婴儿中的含量，在成功行睾丸下降固定术后，可同时给予黄体生长素释放激素，以减少睾丸组织的损害[25]。Faruk临床观察30例单侧或者双侧隐睾症患者，在平均3岁时成功行睾丸下降固定术后，随机分成两组，治疗组给予黄体生长素释放激素类似物治疗6个月，而对照组术后未行其他治疗，在成年后，观察精液常规，所有的对照组患者都是严重的少精子症患者，20%为无精子症患者，而治疗组中86%的患者的精液质量在正常范围内，两组之间有明显的差别[26]。Jallouli等采用青春期前单侧隐睾患者，术前给予促性腺激素释放激素治疗4周后，行睾丸固定术，取睾丸组织，与对照组相比，可以看到睾丸的生精环境明显好转，在成年后可以提高怀孕率[27]。

四、隐睾患者生育的新选择

对于成年隐睾患者，大部分都是因婚后未育来就诊，在行睾丸下降固定术的同时，我们可以采取睾丸活检取精或睾丸显微取精术，后者可以提高怀孕的机率，目前取精成功率可以达64.4%[28]。Turunc等分别采用传统的睾丸取精术和显微镜下取精术，与传统的相比，后者可以提高取精的成功率约20%[29]。若在显微镜下取精后，仍未见到精子，可以行体外培养。目前体外培养系统，包括组织培养和细胞培养两大类。细胞培养是生精细胞培养的发展方向，这种方法的优点是：可用于研究调控和调节生精细胞发生减数分裂的有关因素，可较好地分析控制精子发生的细胞和分子机制。睾丸组织培养更接近睾丸生理状态, 最大程度地保持睾丸原有的正常腔室结构和生殖细胞与体细胞的相互联系, 细胞存活和增殖更多地依赖于原有精子发生的微环境, 能够使生精细胞在体外存活较长时间以实现生精细胞减数分裂和变态。此外, 睾丸组织培养方法简便, 需要的条件较之单一细胞要少, 且更接近生理状态, 是研究睾丸功能的有效方法，但此方法不能进一步研究精子发生所需的条件及睾丸中生精细胞与体细胞之间的相互关系。Angelopou等表明睾丸组织培养后可获得精子活力的增强和启动, 且在培养48 h达高峰[30]。对于本身具有原始生殖细胞但却不能正常发育成精子的患者，生精细胞在体外特定环境中培养有可能会克服其在体内的发育障碍，启动生精细胞的分化机制，使停滞在不同阶段的生精细胞进一步发育成为圆形精子或精子[31]。Sousa等用睾丸组织分离、纯化, 获得初级精母细胞与支持细胞, 置于Vero细胞条件培养液上培养2～3周。结果初级精母细胞经减数分裂分化成圆形精子细胞, 其分化率为69.0%，而且这些圆形精子细胞进一步变形成熟为具有正常形态的长形精子细胞。他们将这些接近成熟的长形精子细胞通过显微注射入人卵内，结果受精率约为31.0%～38.0% , 且有囊胚形成[32]。在子代安全性上，Tesarik等将培养后变形的精子细胞通过显微注射术注射入其配偶的卵子内, 获妊娠成功, 产下发育正常的双胞胎婴儿[33]。Tanaka等采用患者的初级精母细胞在体外培养后，初级精母细胞经过减数分裂后可以变成圆形精子，经染色体分析，染色体是正常的[34]。精原干细胞经体外联合培养后，可以变成圆形精子，像精子一样，可以使卵子受精，形成正常的囊胚，事实证明，并且可以生下健康的孩子[35]。但是Sousa等用支持细胞和生精细胞在体外联合培养后，经过减数分裂可以与卵子受精，但是形成的胚胎，大部分不能形成桑葚胚，原因是染色体不正常[36]。总之，随着科技的进步，研究的深入，学科间的互助，精原干细胞的体外培养技术会是一个安全可靠的发展方向。

致谢：本课题受上海市科委基础重点课题（10JC1409900）项目资助

隐睾; 不育, 男性; 精子; 睾酮

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（2014-01-10收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.12.021

R 697.2; R 698.2