多不饱和脂肪酸在癌症及炎症疾病方面的研究进展

郎丽巍，王洪允，胡蓓，江骥

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床药理研究中心，北京 100730）

多不饱和脂肪酸在癌症及炎症疾病方面的研究进展

郎丽巍，王洪允，胡蓓，江骥Δ

（中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床药理研究中心，北京 100730）

n-3和n-6多不饱和脂肪酸是必需脂肪酸，对于人类的健康是必要的。目前，饮食的结构中多为高含量的n-6多不饱和脂肪酸且n-3多不饱和脂肪酸含量偏低，由此产生n-6/n-3比例失衡，有可能导致心血管疾病、炎症、和癌症等疾病的产生。本文从多不饱和脂肪酸的摄取及代谢转化方面阐述其对于癌症及炎症疾病产生的影响，同时也对其作用机制和临床研究进展进行了探讨。

多不饱和脂肪酸；癌症；炎症

多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)又叫多烯酸，是指分子结构中含有两个或两个以上不饱和双键且碳原子数目在20个以上的脂肪酸。与人体健康密切相关的多不饱和脂肪酸主要有两类：一类是n-3系多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)；另一类是n-6系多不饱和脂肪酸（n-6 PUFAs）。目前研究显示血脂在心血管疾病、癌症、炎症等疾病中发挥关键作用。自工业革命以来西方饮食中总脂肪摄入量n-6和n-3多不饱和脂肪酸的比例显著上升。n-3多不饱和脂肪酸对心血管疾病、癌症以及炎症等具有预防效果[1-3]。

本文主要讨论n-3不饱和脂肪酸的分子机制及n-3不饱和脂肪酸和其代谢物在预防癌症和炎性疾病的研究进展，以及n-3多不饱和脂肪酸在防癌和炎症方面的临床试验和治疗效果。

1 多不饱和脂肪酸的饮食来源及代谢

1.1 n-3和n-6脂肪酸的来源 饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸可以通过从头合成及从饮食获得。但哺乳动物缺乏合成n-3和n-6多不饱和脂肪酸的去饱和酶，因此这些必需脂肪酸必须从饮食中获得。植物可以合成n-6不饱和脂肪酸系列的前体——亚油酸（LA,18:2 n-6）。 几乎所有植物油都含有丰富的LA，包括玉米、向日葵、红花和橄榄油。植物也可以合成n-3多不饱和脂肪酸系列，其前体是α-亚麻酸（α-LNA,18:3 n-3）。这种脂肪酸的来源有大豆、核桃。叶菜类蔬菜包括甘蓝、菠菜、西兰花、芥菜油种子和油菜籽。这些油同时也含丰富的亚油酸。食物中的长链n-3多不饱和脂肪酸主要存在于冷水鱼类中，并以二十碳五烯酸（EPA,20:5 n-3）和二十二碳六烯酸（DHA,22:6 n-3）的形式存在。鱼类通过浮游植物和浮游动物摄取EPA和DHA。研究显示深水域鱼类的EPA和DHA的含量最高。同时鱼肉的摄入，可能对脂肪酸组成有显著的影响[4]。

1.2 人类和动物中LA转化成AA及α-LNA并转化成 EPA和DHA 虽然哺乳动物不能从头合成n-3或n-6多不饱和脂肪酸，但哺乳动物细胞可以对每个系列的多不饱和脂肪酸进行互换[5]。LA的主要代谢途径为多不饱和脂肪酸的转换。Δ6途径将是LA转换为AA及α-LNA转换为EPA，该反应主要发生在肝细胞内质网。而植物中的Δ8途径可以生成AA和EPA[6]。人体内的α-LNA转换成DHA的效率是非常低的，且受饮食影响。用稳定同位素标记的α-LNA进行试验的研究表明，当α-LNA摄取增加后不会增加血浆或细胞脂质的DHA的量[7]。体内的α-LNA首先被β-氧化，用于提供能量，同时摄入的α-LNA，只有不到10%转换为 EPA。也有一些研究表明性激素对于不饱和脂肪酸的代谢有调节作用[7]。这些数据证明Δ-6去饱和酶是生物转化的限速酶。最近，有人提出，在HepG2细胞中α-LNA转化为DHA限制步骤是由于二十四五烯酸（TPA,24:5）与α-LNA竞争Δ-6脱氢酶所致[8]。此外，Park和Harris研究表明，人体每天摄入4 g的EPA，经过4个月后人体内并没有明显检测出血浆中DHA的增加，这表明缺乏α-LNA，EPA转换为DHA是一种低效的过程。体外研究表明，人类乳腺癌和前列腺癌的细胞株可以有效的将EPA转换为DPA，但没有能力进行任何后续步骤。通过这些研究结果，可以产生一个共识，即最有效的增加血浆n-3脂肪酸浓度的方法就是增加特定脂肪酸的摄入[9]。

2 摄取多不饱和脂肪酸与癌症的相互关系

流行病学研究表明多不饱和脂肪酸和癌症间存在相互关系：n-3多不饱和脂肪酸的有抗癌作用，而n-6多不饱和脂肪酸对癌症有促进作用。然而又有研究显示n-3多不饱和脂肪酸和减少癌症的发生之间没有统计学差异[10]。有日本[11]和苏格兰[12]的研究支持n-3多不饱和脂肪酸的抗癌作用。日本研究中显示一个趋势是大肠癌和摄取n-3多不饱和脂肪酸之间是反比关系，但只是统计学的显著性差异。苏格兰的研究显示患结肠癌与n-3多不饱和脂肪酸的摄入量呈现剂量依赖性。另有病例对照研究表明，通过测量血液中的脂肪酸水平，显示长链n-3脂肪酸的量和患前列腺癌的风险之间存在反比关系[13-14]。有趣的是，LA水平与前列腺癌的风险也呈负相关，但LA代谢产物与患癌症风险直接相关。然而，牙买加男性接受前列腺穿刺活检研究显示测量的LADHA的比例之间与红细胞膜和前列腺肿瘤体积呈正相关[15]。

多种因素可以解释结果的不一致性，在流行病学数据调查中发现，n-3多不饱和脂肪酸和患癌症风险之间存在关联。首先，每项研究中摄取的n-3多不饱和脂肪酸的数量和来源有很大的差异。一些研究显示n-3多不饱和脂肪酸的摄入对抗癌作用较小，或抗癌作用可以通过其他膳食成分摄取而减轻。其次动物和人类研究显示，n-6和n-3的比例可能比只摄取n-3多不饱和脂肪酸更重要[16]。前列腺特异Pten基因敲除小鼠结果表明，n-6与n-3比例低于5时可以有效减缓癌症的发展[16]。因为个人摄取的n-6多不饱和脂肪酸不同，可能存在遗传性或后天的脂代谢酶的差异，所以n-3的摄入量是不同的，以达到合适的比率。第三，研究结果取决于脂肪酸的类型（α-LNA，EPA或DHA）和n-3多不饱和脂肪酸（甘油三酯或酯）用于各种癌症的形式。如前所述，目前还不清楚n-3多不饱和脂肪酸的不同类型是否同样能有效地抑制肿瘤，例如在人类中α-LNA转换为EPA或DHA的比例很低。最后，每个人在患癌症风险与n-3多不饱和脂肪酸之间的影响可能有遗传因素，如修饰基因多态性的影响。有研究认为，饮食摄入的多不饱和脂肪酸和环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）多态性与癌症风险之间有相互作用[17]。

3 多不饱和脂肪酸影响炎症疾病的机制

研究显示，一些潜在的机制能解释摄取n-3 PUFA与免疫调节的相互作用，包括类花生酸的形成、信号传导、基因表达和脂质过氧化[18]。

3.1 膜脂组成修饰 改变饮食中的脂肪成分可以改变机体内细胞膜的脂肪酸组成，包括细胞免疫系统[19-20]，而这些变化也可以改变膜的功能，包括类花生酸生成和信号转导。

3.2 调节类花生酸合成 饮食中的脂肪成分通过影响n-3和n-6脂肪酸供应来影响类花生酸合成。增加饮食中n-3脂肪酸的含量能相应的增加细胞膜长链n-3 PUFA的含量，但也可以通过增加n-6 PUFA的量，特别是对于AA的消耗方面。n-3脂肪酸与AA竞争环氧合酶（参与类花生酸生产），也直接抑制环氧合酶的活性，因此可通过抑制AA的代谢来抑制类花生酸的生成。细胞膜表面高水平的n-3多不饱和脂肪酸可以减少从n-6多不饱和脂肪酸转化的促炎反应类花生酸类物质的生产（即PGE 2，LTB4和TXA 2），增加从n-3多不饱和脂肪酸转化的类花生酸类物质的生产（PGE3和LTB 5）。而由n-3多不饱和脂肪酸形成的类花生酸类物质产生的作用较弱或与从n-6多不饱和脂肪酸形成的类花生酸类物质产生的作用相反[21]。然而这种情况是复杂的，因为PGE2和LTB4的影响是相反的；虽然都能抑制淋巴细胞增殖，但LTB4的作用趋向于增强NK细胞活性和T辅助细胞（TH）1型细胞因子的产生（IL-1，IL-2，IL-6，TNF-α，干扰素），而PGE2对这些功能有抑制作用。因此通过减少n-3脂肪酸来减少PGE2和LTB4是不可行的，这可能取决于不同介质的平衡、生产的时机和靶细胞敏感性。许多研究表明，食物中n-3多不饱和脂肪酸有减少淋巴细胞体外增殖的能力以及刺激有丝分裂原，在这一功能增加的同时伴随着PGE2和LTB4的减少，除此之外其他机制也可能参与n-3多不饱和脂肪酸的免疫调节[20]。

3.3 信号转导的改变 有证据表明，膜脂组成的变化可以改变配体的键合，如细胞因子和其受体的键合[21]。一种机制是通过增加免疫细胞细胞膜中的n-3 PUFA的量来改变膜的性能和干扰配体-受体相互作用，从而导致受体信号转导发生变化。另一种机制可能是n-3多不饱和脂肪酸成为信号分子。因为所有的磷脂和一些第二信使，如甘油二酯（DAG）和神经酰胺，都含有脂肪酸链，所以可通过改变脂肪酸组成来改变它们的功能[20]。事实上，研究表明，将EPA和DHA纳入到信号分子，如饮食中的n-3多不饱和脂肪酸生成的DAG[22]，显示富含n-3多不饱和脂肪酸的DAG活化蛋白激酶的能力比富含n-6多不饱和脂肪酸DAG的能力弱[23]。最后，许多信号分子包括一些酪氨酸激酶，是可逆酰化过程，可以针对细胞膜与其他信号分子的相互作用。有人曾建议，改变饮食脂肪酸的含量可能会改变不同的信号分子的酰化模式[24]，从而影响与膜之间的相互作用。另外，改变饮食习惯可引起细胞膜脂肪酸的变化以及其膜区域的信号分子酰化结合性质[24-25]。

长链多不饱和脂肪酸对脂质过氧化反应比单不饱和或饱和脂肪酸更敏感。因此，将n-3多不饱和脂肪酸纳入细胞膜可能会增加对抗氧化营养素的需求[20]。因为过氧化脂质对细胞有毒性，摄取大量的EPA/DHA 对免疫细胞有抑制作用。

4 不饱和脂肪酸用于癌症及炎症疾病临床预防和治疗

迄今取得的流行病学数据显示，n-3多不饱和脂肪酸主要研究其作用于动物和细胞癌症培养模型的效果，推动鱼油或n-3多不饱和脂肪酸在预防和治疗癌症的临床干预试验效果，以及其作为癌症病人的营养支持，以减少体重损失和调节免疫系统的效果。

4.1 n-3多不饱和脂肪酸补充剂对癌症的预防和治疗作用

研究显示COX-2抑制剂有助于预防结肠和前列腺癌症，然而COX-2抑制剂有心血管毒性损伤作用，不利于临床上这类药物的使用。在减少饮食中n-6多不饱和脂肪酸的摄入量的同时，增加n-3多不饱和脂肪酸的摄入量，可以减少炎性类花生酸类物质的产生和预防癌症。将n-3补充剂用于预防试验，可以减少大肠细胞癌变的危险。使用随机双盲试验发现，每人每天使用鱼油，经过30天后，可以降低患结肠癌的风险，并伴随着直肠黏膜上n-3脂肪酸的增加和花生四烯酸的减少[26]。使用双盲交叉试验，健康人使用受控的食物（鱼油或玉米油）4周后表明，直肠细胞的增殖，鸟氨酸脱羧酶活性和PGE2的释放在使用鱼油期间显著低于使用玉米油期间[27]。然而，重复类似的试验，饮食中高脂肪（50%能量），却无显著性差异，这表明按n-6/n-3的比例确定鱼油的量对癌症的影响有重要的作用[28]。

n-3多不饱和脂肪酸对于前列腺癌具有潜在的化学预防作用，部分原因是由于相对缓慢的疾病进展。初步研究表明，3个月低脂肪，添加鱼油饮食能增加血浆和脂肪组织中n-3/n-6的比例[29]。另一个试验研究表明，低脂肪，亚麻籽补充饮食可降低PSA和胆固醇水平以及良性前列腺活检标本中的上皮细胞的增殖[30]。

n-3多不饱和脂肪酸用于饮食干预被用于评估为预防或治疗其他类型的癌症，包括乳腺癌、皮肤癌和淋巴瘤。一个持续的预防乳腺癌试验研究显示，n-3多不饱和脂肪酸作用可以对有乳腺癌家庭历史的妇女及BRCA1和BRCA2突变人群的X线乳腺密度，乳腺上皮细胞不典型导管灌洗样本产生影响。使用随机双盲研究多不饱和脂肪酸对于皮肤癌的预防作用，健康受试者给予3个月的EPA。当皮肤EPA含量增加8倍时，晒伤的敏感性降低，同时减少了UVR导致的皮肤中p53的表达。正在进行的第二阶段临床试验研究显示，膳食干预实验中富含n-3多不饱和脂肪酸，和硒的食物对于滤泡型淋巴瘤增殖，凋亡和免疫功能有调节作用[31]。

4.2 n-3多不饱和脂肪酸对于免疫疾病影响的临床研究 研究显示在风湿关节炎，溃疡性结肠炎，牛皮癣和器官移植的临床试验和动物模型中实验中使用鱼油可以增强免疫系统功能[32]。同样，喂食鱼油的动物可以减少疾病的恶化程度，延长狼疮动物模型的生存期，但人体试验未发现呈阳性及无作用[33]。这些研究表明，食用鱼油（是EPA和DHA的来源）可抑制炎症/在免疫条件下的局部免疫反应系统的激活。因此，可以得到这样的结论，这些脂类可能对于人或动物的健康免疫系统产生负面影响。事实上，喂食高量的EPA/DHA时，一些感染动物模型可以降低病原体的生存期或清除病原体；然而，其他研究表明摄取EPA/ DHA并没有预防感染的效果，或保护感染的动物[32]。

摄取n-3 PUFA的实验表明其可以减少动物肿瘤增长，降低发病率和肿瘤转移，延长人体临床试验中癌症患者的生存期[34]。目前尚不清楚这些影响是否涉及n-3多不饱和脂肪酸免疫调节功能。虽然有数据显示不支持免疫调节功能[35]，但有研究显示用n-3 PUFA饲养的荷瘤动物显示出增强自然杀伤（NK）细胞活性、CD 8+ T细胞活化、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）细胞因子的产生[36]。

4.3 n-3脂肪酸对于免疫系统的作用 研究表明，摄取EPA和DHA可以调节先天和后天的免疫力的功能。一般情况下，健康的动物或人类受试者摄取高浓度（总脂肪的10%）的n-3多不饱和脂肪酸（与高饮食的n-6多不饱和脂肪酸相比），可以显示出抑制淋巴细胞反应的能力、NK细胞活性和延迟型超敏反应（DTH）。摄取长链n-3 PUFA后，通过促细胞分裂剂刺激外周血在人类单核细胞和腹腔巨噬细胞动物，显示其能显著性降低白细胞介素（IL-1，IL-6）和TNF-α的产生。相反，一些研究表明，摄取中等量的n-3多不饱和脂肪酸无免疫抑制作用[37]，甚至可以增强免疫功能，如淋巴细胞增殖/激活[17-18]、NK细胞活性、巨噬细胞活化，在促细胞分裂剂刺激后产生IL-1，IL-2和TNF-α[38]。

5 展望

目前典型的多不饱和脂肪酸的膳食结构已大大改变，n-6与n-3多不饱和脂肪酸的平衡，对癌症的化学预防有显著性作用。事实上，不像许多其他的化学预防剂，n-3多不饱和脂肪酸是必需的营养素，其有利于心血管疾病和炎症性疾病。实验中动物模型和组织研究显示n-3多不饱和脂肪酸对结肠癌，前列腺癌和乳腺癌有保护作用，但在人类的关联研究中不太一致。这种差异产生的原因之一是动物模型对于控制饮食，环境和遗传背景比人容易。因此将来研究重点是通过饮食干预预防或临床试验治疗癌症，旨在克服这些限制，并提供了一个n-3多不饱和脂肪酸与n-6多不饱和脂肪酸的最佳比例。同时对n-3多不饱和脂肪酸对于免疫调节影响的作用机制进一步研究。

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Research advances of polyunsaturated fatty acids in cancer and in fl ammation disease

LANG Li-wei, WANG Hong-yun, HU Bei, JIANG JiΔ
(1.Clinical Pharmacology Research Center, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Science, Beijing 100730, China)

N-3 and n-6 unsaturated fatty acids are essential fatty acids. It is necessary for human health. At present, the diet contains a disproportionally high amount of n-6 PUFAs and low amount of n-3 PUFAs, and the resulting high n-6/n-3 ratio is thought to contribute to cardiovascular disease, in fl ammation, and cancer. This article is about the polyunsaturated fatty acid uptake and metabolism in its study on the impact of progress in cancer and in fl ammatory diseases and its mechanism of action and clinical research.

polyunsaturated fatty acids; cancer; in fl ammation

R979.9

A

1005-1678(2014)01-0153-04

郎丽巍，女，博士，研究方向：药代动力学，E-mail：langliwei123456@126.com；江骥，通信作者，教授，研究方向：主要从事药代动力学E-mail：pk.frosh@gmail.com。