氨甲环酸制剂开发的研究进展

王 强 ，王 霞 ，汤玉兰 ，王 琼 ，江 爱 ，邱细敏 ，李健和

（1．益阳医学高等专科学校，湖南 益阳 413000； 2．中南大学湘雅二医院药学部，湖南 长沙 410011；3．中南大学药学院，湖南 长沙 410013； 4．湖南师范大学，湖南 长沙 410012）

氨甲环酸（tranexamic acid）为合成的氨基酸类抗纤溶药，能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用，临床主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血[1]。目前有研究表明，氨甲环酸对治疗月经过多、黄褐斑等有良好疗效及耐受性，这些新的功效引起了公众的关注。考虑到药物本身特性、患者特殊用药需求、进一步提高药物疗效及降低药物潜在不良反应等，氨甲环酸各种适宜剂型的研究开发正成为国内外的研究热点。检索PubMed，Medline、荷兰《医学文摘》（EMBASE ／EM）、国际药学文摘（IPA）、中国知网（CNKI）、中国专利网、药物在线（drug future online）等数据库中2013年5月前有关氨甲环酸制剂研究开发与临床应用的相关文献及专利，并结合生产企业提供的资料，总结氨甲环酸制剂的研究开发及临床应用，供临床和新药研发参考，以促进临床安全、合理用药，为进一步开发新型的氨甲环酸药物制剂提供依据。

1 普通片剂及胶囊

氨甲环酸片及胶囊有 0．125，0．25，0．5 g 3 种规格，口服后吸收较慢且不完全，吸收率为30% ～50%，主要通过肾脏消除，半衰期约为2 h[2]。健康成人口服氨甲环酸250 mg或500 mg后，24 h内约40% ～70%的药物以原型从尿中排出[3]。在一项交叉试验中，10名男性健康受试者空腹口服氨甲环酸2 g后，血药峰浓度（Cmax）为 14．4 mg／L，达峰时间 (tmax)为 2．8 h，0 ～ 6 h 药时曲线下面积(AUC0～6h)为 59．5 mg ／（h·L），平均肾清除率为137 mL／min，与进食口服氨甲环酸 2 g后所 测 得 的 Cmax（14．8 mg ／L）， tmax(2．9 h)，AUC0～6h[61．3 mg ／（h·L)]和平均肾清除率值（131 mL／min）相似，且空腹和进食条件下口服氨甲环酸的生物利用度分别为33．4%和34．9%，差异无显著性，说明其不受食物的影响[4]。肾功能不全者应谨慎用药。治疗血药浓度为5～10 mg／L时，氨甲环酸最小程度地与血浆蛋白（约3%）结合，故其能与血纤维蛋白酶原高度结合[2]。口服片剂和胶囊主要用于止血，每次 1～1．5 g，每日 2～6 g，为防止手术前后出血，可参考上述剂量，为治疗原发性纤维蛋白溶解所致出血，剂量可酌情加大。本品不良反应较氨基己酸少，可出现腹泻、恶心及呕吐，较少见的有经期不适(经期血液凝固所致)，偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血。目前，国内外越来越多的临床研究表明，口服氨甲环酸单独及联合其他药物或方法治疗黄褐斑有良好疗效，不良反应少[5-12]，但尚需进一步大样本、前瞻性对照研究证实，其作用机制也有待进一步探讨。此外，口服氨甲环酸还能治疗皮肤疾病，如湿疹、荨麻疹、药物诱导的刺激、中毒性皮肤病、瘙痒、肿胀及红斑[12]。

2 糖浆剂

氨甲环酸糖浆剂规格为5 mL∶500 mg。在欧洲推荐用于治疗月经过多的口服剂量为每次1 g，每日3次，连服4 d，每次剂量可适当增加，但每天总剂量不宜超过4 g。

3 缓释片

氨甲环酸在欧洲许多国家用于治疗月经过多已有40多年的历史。然而在美国，直到2009年才作为首个非激素类药物获批用于治疗月经期出血量过多。该新型口服氨甲环酸缓释制剂（商品名Lysteda）可通过减少由于口服氨甲环酸导致的胃肠道不良反应而提高患者耐受性。其组方为：每片含氨甲环酸650 mg，微晶纤维素 44．25 mg，微粉硅胶 0．75 mg，预胶化玉米淀粉 49．50 mg，羟丙甲纤维素 147．00 mg，聚维酮 36．00 mg，硬脂酸 18．00 mg，硬脂酸镁4．50 mg[13]。陈晓艳等[14]也发明并公开了1种氨甲环酸缓释固体组合物及其制备方法，该组合物以氨甲环酸为原料，加入适当比例的缓释骨架材料及填充剂、黏合剂、助流剂和润滑剂，由此制得的制剂能够在3 h内达到零级释放，维持稳定的血药浓度，且与国外进口制剂体外溶出度对比，具有良好的一致性。Joshi等[15]采用延迟释放包衣技术，进一步解决氨甲环酸的苦味和不稳定性。其制剂的基本组成部分为片心包含氨甲环酸和控释材料，包衣层由不溶于水的包衣剂组成，但在pH小于5的水介质中能溶解，在pH小于4的水介质中可完全溶解。

两项随机、非盲临床研究对18～45岁健康女性志愿者服用2种新型氨甲环酸缓释片的药代动力学和稳态给药方案进行了研究，研究目的是确定该药最佳处方，以推进其治疗月经过多的后期临床研究。第一项研究（n＝32）中，志愿者分别在禁食和进食（早餐后）条件下单剂量服用1．3 g（2片，每片650 mg）改良速释型（MIR）氨甲环酸和缓释型（DR）氨甲环酸。第二项研究（n＝40）中，志愿者单剂量服用1．3 g MIR氨甲环酸或DR氨甲环酸后，给药方案调整为 1．3 g，每 8小时 1次，连服 5 d。结果显示，服用MIR和DR氨甲环酸的患者分别于1．5 h和3 h内血浆氨甲环酸浓度达到最小有效浓度（≥5 μg／mL）。MIR氨甲环酸药代动力学不受食物的影响，而高脂肪膳食显著降低DR氨甲环酸的最大浓度。患者在服用MIR氨甲环酸(1．3 g，每8小时1次)后，全身性药物暴露的峰值和血浆氨甲环酸浓度在治疗窗（5～15 μg／mL）维持最佳。MIR和DR氨甲环酸的耐受性均较好，MIR氨甲环酸（1．3 g，每 8小时 1次或每日3次，连服5 d）峰谷稳态特性提示其可进入治疗女性月经过多的后期临床试验[16]。

氨甲环酸（3．9～4 g／d，连服 4 ～5 d）能有效治疗月经过多；与安慰剂或炔诺酮相比，能显著改善生活质量；与安慰剂、非甾体抗炎药（NSAIDs）、周期性黄体期口服孕激素或酚磺乙胺相比，氨甲环酸能显著减少月经失血（MBL）；与氨甲环酸相比，左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）减少 MBL更有效；口服孕激素（每周期连服21 d）与氨甲环酸对减少MBL的量等效，但大部分患者因不良反应或无效而倾向于停药[17]。中等大小的子宫肌瘤不会影响氨甲环酸的疗效。氨甲环酸耐受性良好且安全，不良反应少，且大多为轻度至中度。治疗研究中尚无血栓发生的报道，且迄今为止，群体研究的数据也没有说明氨甲环酸能增加静脉血栓的发生率。与不治疗或服用NSAIDs相比，采用氨甲环酸治疗月经过多成本效益较好。但与LNG-IUS相比，氨甲环酸成本效益较低。尚缺乏有关氨甲环酸与复合口服避孕药治疗月经过多的对比研究及氨甲环酸与NSAIDs合并用药治疗的研究。

4 注射液

氨甲环酸注射液有 2 mL ∶0．1 g，2 mL ∶0．2 g，5 mL ∶0．25 g，5 mL ∶0．5 g，10 mL ∶1．0 g 5 种规格。氨甲环酸氯化钠注射液有100 mL ∶氨甲环酸 0．5 g＋氯化钠 0．85 g，100 mL ∶氨甲环酸1．0 g＋ 氯化钠 0．7 g 2 种规格。其中规格为 5 mL ∶0．5 g氨甲环酸注射液的处方组成为氨甲环酸100 g、依地酸二钠0．01 g、注射用水加至1 000 mL。氨甲环酸属离子敏感型药物，其注射制剂在生产中往往由于金属离子的存在，造成氨甲环酸顺式-对氨甲基环己烷甲酸及其他杂质增加，导致制剂的杂质在3年内增高至2．5%，影响产品质量，临床应用存在安全隐患。通过控制注射用水的电导率可有效减少氨甲环酸注射液中各杂质的增加，提高注射液的稳定性，提升产品质量，其中小容量注射液或冻干粉针在配液时所用注射用水的电导率在20℃时不得超过 1．0 μs／cm，大容量注射液不得超过 0．6 μs／cm[18]。

利用氨甲环酸和赖氨酸的协同止血作用，制备每1 mL含有0．05 ～0．1 g氨甲环酸和 0．05 ～0．1 g赖氨酸，并用盐酸溶液调节成 pH为6．0～7．5的注射液，能对多种出血病症起到良好的止血效果，无血管刺激性和过敏性[19]。

5 注射用无菌粉末

注射用氨甲环酸有 0．2，0．25，0．4，0．5，1．0 g 5 种规格，其中规格为0．25 g的处方组成为：氨甲环酸250 g、甘露醇 50 g、注射用水加至 2 000 mL，用氢氧化钠溶液调节 pH至 6．0～7．5，共制成1 000支。本冻干粉支持剂还可选用葡萄糖、右旋糖酐，pH调节剂还可选用氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水[20]。临床上主要用于止血。

6 吸收性止血海绵

选用生物相容性较好、具有止血功能的胶原为主要止血基质，同时结合兼具止血功能的壳聚糖药物缓释微球复合药物氨甲环酸，制备一种能快速止血且药物、能在一定时间内持续稳定释放的新型可吸收性止血海绵。更优的方案是胶原蛋白为人胶原蛋白或类人胶原蛋白，壳聚糖的脱乙酰度为40% ～95%[21]。氨甲环酸壳聚糖／海藻酸钠复合微粒也能增强止血性能[22]。

7 含漱液

氨甲环酸含漱液收载于2012年版英国药典，文献报道有5%和 4．8%2种规格[23-24]。其用法用量为每次 10 mL，每日 3次，含2 min后吐出，临床上主要用于预防口腔手术后的出血。其中规格为5%的氨甲环酸含漱液的处方组成为：氨甲环酸50 g，羟苯甲酯 1．5 g，羟苯丙酯 0．15 g，蒸馏水加至 1 000 mL[24]。

8 复方制剂

以异丁基壳聚糖18～45份为基质，配以原料药氧氟沙星9～27份、利多卡因 18～37份和（或）氨甲环酸 18～45份，然后将上述按重量份数配比制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为1．5%～4%的敷药，还可制成喷雾剂或膏剂。本复方制剂对创伤伤口具有良好的止血、消炎、镇痛、促愈合功能[25]。

原野史树等[26]研制了一种能有效预防或改善色素沉着的组合物，包括至少1种选自5′-一磷酸腺苷及其盐的组成部分，和至少1种选自熊果苷、鞣花酸、4-烷基间苯二酚、亚油酸、氨甲环酸、及其盐、洋甘菊提取物和泛醌的组成部分。

马兴田等[27]研制了1种含有氨甲环酸的组合物，包括以下成分：氨甲环酸、L-半胱氨酸、维生素C、维生素 B6、泛酸钙、鱼胶和甘草提取物，剂型为片剂或胶囊。本品与一般传统的美白产品相比，具有稳定性好、不易受温度等环境影响的特性，且产品性质温和，无刺激性，淡斑、美白及均衡整体肤色白皙感的功效较为明显。

薄井俊树等[28]研制了1种包含布洛芬和氨甲环酸的固形制剂，通过使所述固形制剂包含有机酸或酯或盐，或通过添加使用硅酸钙[29]，或通过使用除硬脂酸金属盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝以外的润滑剂[30]，均可提供即使在高温保存条件下也不发生膨胀的稳定的固形制剂。该制剂不仅可得到上述成分具有的药效，也可得到增强药效、降低不良反应的附加效果。

9 外用制剂

将氨甲环酸调配成0．1%水剂或乳剂外用治疗寻常痤疮疗效较好，其规格分别为水剂每支100 g、乳剂每支150 g，按水剂、乳剂的顺序使用，早晚各1次，避免接触眼睛及其他黏膜部位，用药期间避免日晒，运动前不用，连用8周。本制剂对改善皮肤性质，增加皮肤水分，减少皮肤油脂，减轻皮肤皱纹，缩小皮肤毛孔，美白皮肤等均有一定效果，且皮肤刺激性小[31]。此外，Kim等[32]制备了氨甲环酸溶液，其规格为5 mL∶500 mg。用纱布吸收氨甲环酸溶液后涂于病损部位20 min，1周1次或2次，用于治疗红斑痤疮，敷用5次后，疗效满意。视觉模拟评分(VAS)表明，皮痒、脸红及灼痛感评分的平均值分别下降了 3．8，1．5，3．5分，差异均有显著性，且无明显不良反应。氨甲环酸溶液治疗方法简便有效，能减少局部皮肤滥用固醇类药物，但尚需进一步进行临床随机对照试验研究。

Kanechorn等[33]进行了一项临床双盲随机对照试验，对5%氨甲环酸脂质体凝胶治疗黄褐斑的疗效进行了研究，每日涂抹2次，疗程为12周。试验结果表明，5%氨甲环酸能有效淡化色斑。Maeda等[34]对2%和3%氨甲环酸溶液治疗豚鼠紫外线照射引起的色素沉积的疗效进行了研究，疗效良好。最近，Na等[6]评价了口服和局部应用氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效。2010年3月至7月共纳入25例女性黄褐斑患者，受试者每日服用氨甲环酸片（每片含氨甲环酸125 mg、抗坏血酸50 mg、L-半胱氨酸40 mg、泛酸钙4 mg和氯吡哆醇1 mg）3次，每次2片，并每日2次局部涂抹氨甲环酸搽剂（含2%氨甲环酸和2%烟酰胺），疗程为8周。采用皮肤黑色素和血红素测试仪（Mexameter）测定皮肤色素沉积和红斑程度，且对8例受试者进行皮肤活检，观察表皮色素沉着、血管数量、血管大小、血管面积、肥大细胞数量和Ⅳ型胶原染色情况。22例患者完成了试验，均未出现严重不良反应，皮损处黑色素指数（MI）显著降低（与 0 周比较，4 周时 P ＝0．002，8 周时P＝0．017），而周围皮肤的 MI却有所上升（与 0周比较，4周时P ＝0．024，8周时 P ＝0．001），皮损处和周围皮肤的红斑指数也呈现相同趋势。组织学分析显示，表皮色素沉着、血管数量和肥大细胞的数目显著减少，且所有样本中均未见Ⅳ型胶原蛋白染色。可见，氨甲环酸能减少黄褐斑引起的表皮色素沉着，且能逆转黄褐斑引起的真皮层的变化，如血管和肥大细胞数量增多等。

Manosroi等[35-36]采用常规的氯仿膜法和超声法制备局部外用氨甲环酸脂质体，氨甲环酸浓度为10%，氢化大豆磷脂酰胆碱∶胆固醇 ∶双十六烷基磷酸的摩尔比为7∶2∶1，其物理稳定性高，粒径较小，但包封率不高，为13．2% ～15．6%不等，尚需进一步研究。

10 滴眼液

Jahadi等[37]研究了5%和10%氨甲环酸滴眼液给药后在房水中能否达到治疗浓度的问题。47例白内障患者在术前不同时间间隔（15 min至9 h）应用5%氨甲环酸滴眼液，1次1滴，另有2例应用10%氨甲环酸滴眼液。在手术室采用前房穿刺术吸取房水，并采用高效液相色谱法分析定量，定量限为0．1 g／L。并评价患者全身和眼部的不良反应。结果显示，滴用1滴5%滴眼液后（0 min）至 160 min 房水中氨甲环酸质量浓度大于 1．5 g／L，在300 min时房水中氨甲环酸质量浓度降低，维持平均质量浓度为1 g／L至9 h。而 2例滴用1滴10%滴眼液60 min后药物质量浓度分别为 2．72 g／L 和 2．90 g／L。未见任何不良反应出现。应用5%和10%的氨甲环酸滴眼液均能达到眼内治疗浓度，且安全性好。

11 结语

氨甲环酸水溶性和稳定性良好，不良反应小，可制成多种剂型，包括普通及缓释片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、吸收性止血海绵、含漱液、复方制剂及乳剂、溶液剂、脂质体等外用制剂。氨甲环酸最早用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种止血，并于2009年在美国作为首个非激素类药物获批用于治疗月经过多。其治疗黄褐斑安全有效，但其适应证尚未获得各国药品管理机构批准。近年来，还发现其对治疗上呼吸道感染、过敏性皮肤疾患、系统性红斑狼疮、血管神经性水肿、慢性支气管炎、恶性肿瘤、复发性胎盘早期剥离等多种疾病有一定作用[38-39]。利用已有药物资源，开发新适应证，不仅可收到增加有效新药品种的作用，亦可提供提高医疗质量简便而有效的途径，且能减少投资，降低风险，缩短周期，加快推广，提高效益，减轻患者负担，满足人民群众对基本医疗保障的迫切需求，展现出良好的社会和经济效益，应用前景广阔。

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