瘦素在糖尿病中研究进展

刘 雯，赵 岩，张秀娟，翁 莉

（吉林大学白求恩第二医院，内分泌科，吉林 长春130041）

近30年来，我国糖尿病（Diabetes）患病率显著增加。糖尿病患者长期存在的高血糖可以导致各种组织，特别是对心脏、血管、神经、视网膜、肾脏的慢性损害和功能障碍。早期诊断和治疗糖尿病对于减少并发症的发生与发展，提高糖尿病患者生活质量具有重要的意义。瘦素（Leptin）由瘦素基因编码，由白色脂肪组织合成和分泌后与瘦素受体结合，从而起到对物质和能量的调节作用。本文主要对瘦素与糖尿病诊断和治疗的相关性做出阐述。

1 瘦素及其受体的概述

瘦素是1994年Zhang等首次利用定位克隆技术成功克隆的小鼠的OB基因和人类的同源序列并由基因预见OB蛋白[1]，其为由146个氨基酸组成的多肽类蛋白质，具有强亲水性，可以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在于血液中。瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌，另外骨骼肌、胃黏膜、胎盘、胎儿的软骨、骨骼、心脏等部位也均可产生和分泌瘦素[2]。其具有降低食欲、提高能量代谢效率、增加能量消耗、减轻体重等作用。

瘦素受体是1995年Tartaglia等首次克隆出小鼠和人的OB－R，指出人相应的氨基酸序列和小鼠的有高度同源性，胞外区有78%相同，胞内区有71%相同[3]。瘦素受体可分为长型和短型两种，其中长型具有信号传导功能，是瘦素受体最主要的功能受体。Kielar等检测到瘦素受体mRNA可在脑、心、胎盘、肝、肾、胰、脾、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠、肾上腺等中表达[4]。瘦素与位于不同组织的瘦素受体结合可产生不同的生理功能。

瘦素通过与中枢及外周组织中的受体结合产生广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，从而发挥抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。在外周是通过与受体结合而影响胰岛素释放，葡萄糖吸收及糖代谢等。另外，瘦素还与骨代谢、免疫应答、循环及生殖系统改变有一定关系。

2 瘦素与糖尿病的关系

2.1 瘦素与1型糖尿病的关系

1型糖尿病为胰岛素依赖性糖尿病，多发于儿童和青少年，起病较急，为胰岛素绝对缺乏，已发酮症酸中毒，必须依赖皮下注射胰岛素降糖治疗。有研究证明，瘦素在患有1型糖尿病的啮齿类动物模型中有助于逆转高糖状态，并能降低死亡率[5－9]。其可与肝脏瘦素受体结合来调节肝脏葡萄糖代谢作用[10]。

另外，外源性瘦素对STZ诱导的糖尿病小鼠的胰岛素敏感性有显著改善作用，因此瘦素在1型糖尿病的啮齿类动物模型中可能发挥直接降糖及通过提高胰岛素敏感性间接降糖作用[11、12]。瘦素已确定为糖代谢的重要调节因子。然而其1型糖尿病中具体降糖作用机制尚不明确。

2.2 瘦素与2型糖尿病的关系

2型糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病，多发于成人，起病较缓，约占糖尿病总数的90%，以胰岛素抵抗和（或）胰岛素分泌缺陷为主。其中80%的患者为超重或肥胖，尤其是腹型肥胖。瘦素水平与体重指数、性别、年龄和血脂水平有关。其中体重指数是重要的影响因素之一，与瘦素水平呈正相关。有研究显示，在肥胖病人中，其绝对瘦素水平是升高的[13]。瘦素能够抑制胰岛素的分泌，反之胰岛素可刺激脂肪组织合成和分泌瘦素。肥胖常与胰岛素分泌增加有关，胰岛素对脂代谢的作用是促进脂肪合成和抑制分解，瘦素对脂肪的分解作用本身可以造成脂肪组织胰岛素抵抗，即脂肪合成减少，分解增加，产生大量的游离脂肪酸而引起肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。

在2型糖尿病患者中，瘦素升高可使其受体反馈性下调，或者是其受体后信号转导功能受阻，导致瘦素抵抗，而瘦素抵抗又导致瘦素分泌，最终导致高瘦素血症[14]。有研究显示，2型糖尿病血清瘦素水平与胰岛素抵抗密切相关[15]，控制瘦素水平能改善胰岛素抵抗[16]。

2.3 瘦素与妊娠糖尿病的关系

妊娠糖尿病是指在妊娠前糖代谢正常或有潜在糖耐量减低，妊娠期才出现的糖尿病。主要由胰岛素分泌不足及胰岛素敏感性下降所致。正常妊娠期产妇的胰岛素敏感性早期略升高，后期大幅度下降，而妊娠糖尿病患者胰岛素敏感性更低，且在产后不易恢复[17]。早期发现妊娠糖尿病并进行适当的治疗，对于减少围产期母婴并发症，提高产科质量具有重要的意义[18]。妊娠期产妇体内雌激素水平升高，其所致的高血脂是肥胖的重要原因。

有研究证实机体处于炎症状态时血清瘦素水平升高。妊娠期间TNF－α会随孕周增加而释放增加，TNF－α与细胞表面的受体结合后可以干扰胰岛素受体信号转导，从而使胰岛素敏感性下降，因此TNF－α可能是肥胖与妊娠糖尿病的重要桥梁[19]。此外，这些炎性因子还可以导致B细胞功能受损，使血糖升高，而慢性高血糖状态本身也可造成氧化应激的增加，进一步加强炎性反应，加速糖尿病的发展。因此瘦素水平与妊娠糖尿病病情呈正相关，对于其早期诊断有重要意义。

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