临床药师参与华法林治疗的药学监护模式

翟 颖，董改英，朱立勤（.天津中医药大学第一附属医院，天津 30093；2.天津市第一中心医院，天津30092）

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药之一，主要用于预防及治疗肺栓塞、深静脉血栓症、冠心病急性心肌梗死、心脏瓣膜置换术后及心房颤动导致的血栓症。华法林的血药浓度易受遗传、年龄、食物、合并疾病、联合用药等因素影响，导致国际标准化比率（INR）的升高或降低，因此在临床治疗中更应加强药学监护。本文通过对临床药师在临床工作中参与的几个典型病例进行分析和总结，旨在为临床合理使用华法林提供参考。

1 病例资料及药学监护

1.1 病例1

男性，51 岁，主因“咳嗽，痰中带血，胸痛3 d”入院。患者既往高脂血症，未规律用药。患者于院外查胸CT提示右下肺炎症，入院时白细胞计数（WBC）13.08×109L-1，总胆固醇8.38 mmol/L，甘油三酯3.51 mmol/L，肝、肾功能正常，凝血酶原百分活度121%，INR 1.38，D-二聚体6 045 mg/L。辅助检查：肺动脉造影提示双侧肺动脉主干及其分支栓塞。诊断为肺炎、急性肺栓塞、高脂血症。入院后给予低分子肝素钠6 000 u、q12h，同时给予华法林3 mg、qd 抗凝，并给予抗感染治疗。第3 天，患者痰中带血，胸痛症状减轻，INR为2.3。第7天，复查INR为2.5，停用低分子肝素钠，继续给予华法林抗凝。同时，加用氟伐他汀40 mg、qd 降脂治疗。第14 天，患者症状改善，血象恢复正常，复查INR 值升高至3.1。临床药师考虑患者INR 升高与服用氟伐他汀有关，建议医师换用瑞舒伐他汀20 mg、qd 降脂治疗。第17天，INR值为2.4，患者好转出院。经电话随访，患者INR值均控制在2.0左右。

患者用药分析与药学监护：华法林是由S-对应体和R-对应体组成的消旋体，主要在肝脏中经肝微粒体酶代谢，其中起主要作用的为S-对应体，其活性为R-华法林作用强度的5～8倍。S-对应体由CYP2C9代谢成S-7-羟基华法林及S-6-羟基华法林，R-对应体由CYP3A4、CYP2C19、CYPlA2 代谢成R-8-羟基华法林等［1］。他汀类药也主要经过肝脏代谢，阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀通过细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，氟伐他汀主要通过CYP2C9 代谢。由于氟伐他汀对CYP2C9酶有强大的亲和力，当与华法林合用时可因对CYP2C9酶的竞争作用而影响华法林的代谢，从而增加华法林的活性，增强华法林的抗凝作用。药师考虑选用瑞舒伐他汀，因服药后约90%的瑞舒伐他汀是以原形通过粪便排泄，而不通过CYP3A4途径代谢，因此与华法林合用不会影响华法林的代谢。由于瑞舒伐他汀含有甲磺酰胺基，使其亲水性增强，降低了对肝细胞的损伤和肌毒性，从而具有更高的安全性。

1.2 病例2

女性，68岁，主因“间断咳嗽、咳痰，喘憋10年，加重伴发热2 d”入院。患者既往慢性阻塞性肺疾病病史5年，脑梗死病史3年、房颤病史1年。院外规律服用华法林1.5 mg、qd抗凝，INR控制在2.0左右。入院查体：体温38.5 ℃，脉搏80次/min，血压113/50 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa），呼吸20 次/min。C 反应蛋白（CRP）0.829 mg/dl，凝血酶原时间（PT）25.0 s，INR 2.05，D-二聚体465.18 mg/L，白蛋白34.9 g/L，血常规及肝、肾功能基本正常。胸部CT 示：双肺感染性病变，心影增大。诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重、陈旧性脑梗死、房颤。给予低流速吸氧，厄他培南抗感染，比索洛尔降心率，单硝酸异山梨酯扩冠，间断给予洛索洛芬钠退热，并继续给予华法林1.5 mg、qd 抗凝治疗。第6 天，患者体温正常，咳嗽、喘憋症状改善，停用洛索洛芬钠，但INR值升高为3.0。临床药师在对患者进行药学查房时得知，患者听说鱼油能治疗心脑血管疾病，近半个月一直在服用某深海鲑鱼油胶囊。临床药师建议患者停止服用鱼油，并告知其在服用华法林期间尽量保持饮食结构固定。患者接受药师的建议继续服用华法林治疗，5 d后复查INR恢复到2.3，后经随访患者INR稳定在2.0左右。

患者用药分析与药学监护：鱼油中的主要成分是Ω-3不饱和脂肪酸，也就是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。其通过影响血小板的聚集以及维生素K依赖的凝血因子，产生抗凝血作用，从而预防心血管疾病，但同时其也可增强华法林的抗凝作用［2］。其他可影响华法林抗凝作用的天然药物和食物还包括：当归根、茴香、芹菜、洋甘菊、甘草芸香、菠萝、丁香、洋葱、郁金、芒果汁、大蒜、姜、银杏、蔓越莓汁等，以上物质均可使华法林的抗凝作用增强，导致潜在的出血倾向；而人参、绿茶、大豆、动物肝脏以及长期食用含有维生素K丰富的绿叶蔬菜如菠菜、甘蓝等则会使华法林的抗凝作用降低。因此，在服用华法林期间，临床药师应做好对患者的宣教，告知其不要盲目改变饮食结构，添加营养品，也不要刻意偏食或大量食用某种食物。在改变食物前最好向医师或临床药师进行咨询。

由于患者入院后持续高热，间断给予非甾体抗炎药洛索洛芬钠。其口服后迅速吸收，血中除有洛索洛芬（原形）之外，还有trans-OH体（活性代谢物）。原形及活性代谢物的血浆蛋白结合率分别为97.0%和92.8%［3］。华法林的血浆蛋白结合率为97%，两种药物可以竞争血浆蛋白结合，造成华法林游离药物浓度的增加，且患者白蛋白水平低于正常值，这就更可能增强华法林的血药浓度。因此，药师分析患者INR 值升高还应与服用洛索洛芬钠有关。

1.3 病例3

女性，53 岁，主因“发热伴咳嗽5 d”入院。患者既往有风湿性心脏病、房颤病史，于10个月前行主动脉瓣及二尖瓣置换术（机械瓣膜）。术后服用华法林2 mg、qd抗凝，入院前INR为1.59。患者入院时咳嗽，咳白痰，伴心悸。CRP 12.70 mg/dl，WBC 8.56×109/L，中性粒细胞比例81.40%，D-二聚体1 515 mg/L，INR 1.08，白蛋白34.9 g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）65.1 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）36.1 U/L。入院时患者咽部充血，左肺可闻及湿性啰音。心音有力，律不齐，可闻及金属瓣膜音。入院诊断为肺炎、风湿性心脏病、主动脉瓣及二尖瓣置换术后、房颤。患者入院后给予华法林2.25 mg、qd 抗凝及降心率、抗感染、保肝、营养心肌、化痰等治疗。入院第4天，患者下肢轻度水肿，白细胞、中性粒细胞比例、CRP、ALT、AST、D-二聚体均升高，白蛋白降低，INR 4.70。药师建议停用华法林，同时给予利尿剂安体舒通并加强保肝治疗。第5 天，患者症状无明显改善，此后患者INR 持续升高至6.58，ALT 升至277.3 U/L，AST 升至958.6 U/L，但未见出血。药师建议医师肌肉注射维生素K15 mg 进行处理。入院第7 天，患者INR虽降低至3.77，但突发心室颤动死亡。

患者用药分析与药学监护：心脏瓣膜置换术后必须终生抗凝治疗。根据《2013年华法林临床应用中国专家共识（基层版）》［4］，给药的初始剂量为2～3 mg，主动脉瓣置换术后INR目标值为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后和植入2 个瓣膜的患者建议INR 目标值为2.5～3.5。因此，根据指南为患者设定的INR范围为2.5～3.5。由于患者入院时应用华法林2 mg、qd，INR值为1.08，将剂量调整为2.25 mg、qd后，其INR值迅速升高，停药3 d后INR持续升高至6.58。患者服用剂量为指南推荐初始剂量低值，因此考虑可能与患者的遗传因素有关。目前，已知与华法林的药效学和药动学相关的基因达30 余种，其中维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1 基因（VKORC1）和细胞色素P4502C9基因（CYP2C9）的基因多态性是影响华法林用量个体差异最主要的2个遗传因素。研究表明，VKORC1是华法林的作用靶点，是影响用药剂量的最主要因素。VKORC1 基因启动子区-1639位点变异对其华法林用量产生明显影响。亚洲人群VKORC1 基因启动子区-1639 位点以AA 基因型居多，AG和GG基因型少见；而西方人群则以AG、GG基因型占多数［5-6］。我国患者VKORC1 基因启动子区-1639 多态性位点与华法林应用剂量的个体差异关系密切，3种基因型校正的华法林剂量由高到低依次是GG、AG、AA型［5-6］。VKORC1-1639等位基因中每出现1 个G，华法林的每日用量需要增加28%［8］。因此，AA 型患者比GG 型患者服用华法林每日的量要少56%。国内外多项研究表明，CYP2C9 基因第3 外显子430 位点和第7 外显子1075 位点变异对华法林用量的影响仅次于VKORC1 基因［9-11］。药物代谢酶CYP2C9 主要存在2 种类型：普通代谢型——野生型*1/*1，慢代谢型——突变杂合型*1/*3和突变纯合型*3/*3。研究显示，CYP2C9 每发生1 个*3 突变，华法林每日用量需减少33%。因此*1/*3 型患者比*1/*1 型患者使用华法林每日的量要少33%（中国人群中尚未发现CYP2C9*3/*3 型）［8］。由于条件限制无法对华法林相关基因位点分型进行检测，但临床药师分析患者VKORC1 基因启动子区-1639 位点应为AA 基因型，且患者代谢华法林的肝药酶可能属于慢代谢型（CYP2C9*1/*3型）。

安体舒通为肝药酶诱导剂，可加速华法林代谢，降低华法林的血药浓度，减弱华法林的抗凝作用。入院第4 天，患者INR升高为4.7，停用华法林，给予利尿剂减轻下肢水肿。临床药师提出可选择安体舒通，其在利尿的同时可减弱华法林的作用。

患者入院时肝酶略有升高，医师给予双环醇保肝治疗。入院第5 天，ALT 上升为正常值上限的4 倍，AST 上升为正常值上限的13.8倍，给予还原型谷胱甘肽加强保肝治疗，但用药后患者肝功能仍进行性降低。临床药师考虑除感染外，肝功能的改变还可能与药物因素有关。华法林主要在肝脏代谢，该患者肝酶高、肝脏功能差，会使华法林代谢减慢，血药浓度增加，出血风险增加。主要原因为华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的合成发挥抗凝作用。肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所，肝功能损害，合成维生素K的能力下降，使华法林作用增强。同时，在肝功能受损时，肝脏的蛋白合成功能减退，患者血浆白蛋白浓度进一步下降。华法林的血浆蛋白结合率为98.11～99.56%，这就使游离型药物增加；且华法林的半衰期约为37 h，停药后作用可持续3～6 d，这也造成停药后INR的持续升高。

2 华法林药学监护的要点和体会

临床药师通过对以上病例的分析和药学监护，认识到华法林存在的个体差异和相互作用的复杂性，因此在应用过程中应该对患者进行严密的药学监护。①首先在治疗之前，如果有条件可以根据医学文献同时协调考虑华法林的药动学、药效学以及患者个体状况（种族、顺应性、适应性等），确定患者特有的INR 范围［12］。②应用华法林抗凝治疗时，应注意监测患者的肝功能和白蛋白水平，对于低蛋白血症的患者，当同时应用血浆蛋白结合率高的药物，应注意用药监护，及时调整剂量，必要时停用。③对于肝功能损害的患者在应用华法林时应权衡利弊，尤其要注意药物之间的相互作用，对于中药成分不能忽视。④加强对患者的用药教育和随访工作。嘱患者于每晚固定时间服药，漏服药物超过4 h不应补服。出院后的稳定期应定期监测INR 值，不要随意改变饮食结构。服药过程中出现牙龈出血、流鼻血、眼底出血、皮肤紫斑、血尿或肢体麻木、无诱因的头痛、视力减退、呼吸困难等应及时就医。

3 结语

华法林治疗的临床获益取决于抗凝治疗达到并维持在理想的INR 治疗范围。INR 高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。因此，作为临床药师有必要参与到临床治疗中，针对患者的病情和用药情况进行具体分析，并从个体化角度出发，开展用药监护及宣教工作，提高患者用药的依从性，加强患者自我监测及自我调整的能力。

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