免疫炎性反应在急性缺血性肾损伤中的作用机制

2014-01-23 09:43张冰莹张慧邹建洲丁小强方艺

中国临床医学 2014年1期

张冰莹张慧邹建洲丁小强方艺

(复旦大学附属中山医院肾内科，上海 200032)

免疫炎性反应是急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)发生和进展的重要机制之一。免疫炎性反应过程可以加重肾小管上皮细胞损伤、微循环障碍及肾内低氧，影响肾脏的及时修复，使肾脏慢性纤维化，甚至导致尿毒症的发生。与抗感染免疫及抗肿瘤免疫等不同，AKI的免疫炎性反应过程有其自身固有特点。

1 固有免疫系统

固有免疫是机体在发育和进化中形成的天然免疫防御系统，无抗原特异性，反应迅速，但免疫强度弱。肾缺血再灌注损伤(ischemia-referfusion injury,IRI)时，损伤的肾小管上皮细胞释放内源性配体，即损伤相关模式分子(damage-associated mole-cular pattern，DAMP)，由模式识别分子(pattern-recognition molecule，PRM)和模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别，随后激活下游信号转导通路，诱导包括炎性反应因子、共刺激分子在内的各种免疫相关基因的表达；同时激活中性粒细胞、单核巨噬细胞及自然杀伤细胞等固有免疫细胞，从而损伤缺血组织，并诱导适应性免疫反应[1]。因此，阻断固有免疫反应的过度激活可能是有效干预AKI的发生发展的策略之一。

1.1 中性粒细胞中性粒细胞在感染和组织损伤后大量增殖，抵达炎性反应部位，吞噬病原体、异物或凋亡细胞。急性缺血性肾损伤动物模型的肾组织和临床AKI患者的肾活检标本均可见大量中性粒细胞浸润。中性粒细胞的聚集是机体抵御感染和修复损伤的重要机制之一，但其浸润肾组织后也可造成肾脏微血管栓塞，并释放氧自由基和蛋白酶，从而加重肾脏损伤。Rho激酶是参与中性粒细胞聚集、黏附的重要调控因子。Rho激酶抑制剂可通过增强内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性而减轻内皮依赖性的血管收缩；同时eNOS来源的NO可减弱粒细胞对血管壁的黏附；Rho激酶抑制剂还可减轻IRI所致的细胞炎性反应，且这种效果不依赖于上述两种反应[2]。近年来有关中性粒细胞参与AKI的研究主要集中于介导中性粒细胞迁移的细胞因子，如选择素(selectin)、细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、CD11/CD18、黑素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone ，α-MSH)和白细胞介素-8(interleukin,IL-8)、IL-17等。E-selectin、P-selectin和L-selectin的配体结合部位的封闭、 ICAM-1的缺陷、CD11/CD18的封闭均可减轻肾IRI后损伤；IL-8通过上调肾小管的ICAM-1，激活p38 MAPK信号通路，介导中性粒细胞的募集过程[3-5]。

1.2 自然杀伤(natural killer，NK)细胞 NK细胞表面表达的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I类分子的抑制性受体，可阻止NK细胞对正常细胞的攻击。NK细胞与易感靶细胞接触时被活化，活化后的NK细胞可杀伤靶细胞，并促进中性粒细胞聚集和干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)的生成，进而参与AKI的炎性反应过程。Zhang等[6]发现，在体内或体外环境下，损伤的肾小管上皮细胞所分泌的骨桥蛋白(osteopontin，OPN)可诱导NK细胞趋化至损伤部位，并通过激活NK细胞而诱导肾小管上皮细胞凋亡，因此，抑制肾小管上皮细胞OPN的表达以减少NK细胞的聚集和活化可能会成为今后AKI治疗及干预的新方法[6]。

1.3 巨噬细胞巨噬细胞通过吞噬作用杀灭、清除病原体和异物，分泌IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等诱导局部炎性反应，或释放活性氧中间物和水解酶等直接清除靶细胞。AKI炎性损伤中，巨噬细胞在小管间质大量浸润。研究[7]发现，在AKI炎性反应的不同阶段，巨噬细胞的表型和作用不同：损伤早期，巨噬细胞的表型为iNOS+(M1)，功能为清除受损细胞或诱导受损细胞凋亡；然后，巨噬细胞在IL-14诱导下发生表型转换为M2，表达甘露糖受体，可促进受损组织细胞的增殖修复。抑癌基因p53是巨噬细胞表型转换必不可少的调控元件，p53基因敲除的AKI小鼠模型中，M2型巨噬细胞在肾脏的浸润明显减少[8]。

1.4 树突状细胞树突状细胞(dendritic cells，DC)是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。在固有免疫应答中，DC可通过活化NK细胞和NKT细胞，诱发进一步的免疫炎性反应；在适应性免疫中，DC作为抗原提呈细胞加工抗原、激活初始T细胞并参与调节B细胞功能。DC参与AKI的免疫全过程，AKI固有免疫阶段，DC主要分泌TNF、IL-12及IL-23，其下游的细胞因子IFN-γ和IL-17与肾缺血后巨噬细胞活化和中性粒细胞聚集相关；在适应性免疫反应阶段，DC可诱导T细胞增殖，参与肾损伤过程[9-10]。磷酸鞘氨醇(S1P)的亚型S1P3为DC激活所必需，敲除S1P3的AKI小鼠中DC不成熟，肾脏局部浸润的NK细胞和粒细胞减少，肾损伤减轻[11]。Lassen等[12]报告，肾缺血可诱导DC产生干扰素调节因子4(IFN regulatory factor 4，IRF4)，后者抑制TNF-α生成、减少中性粒细胞在缺血损伤部位聚集并干扰TOLL样受体(TOLL-like receptor，TLR)的下游信号传导，对肾缺血后损伤有一定保护作用。

2 适应性免疫系统

适应性免疫是由固有免疫系统中的巨噬细胞等抗原提呈细胞提呈抗原表位，使得T、B细胞活化、增殖、分化为效应性T、B淋巴细胞，清除抗原并修复损伤组织的过程。

2.1 B淋巴细胞 B细胞是适应性免疫应答中的重要效应细胞。B细胞产生抗体、IL-4和IL-6并作为T细胞的抗原提呈细胞介导炎性过程；同时，部分B细胞还可抑制炎性反应，如通过分泌IL-10在肠炎和自身免疫性脑炎中抑制炎性反应并减轻组织损伤[13]。在缺血肾损伤后期，浸润的B细胞及浆细胞参与组织损伤、修复。 Jang等[14]发现，浸润于肾组织的浆细胞表面高表达CD126(IL-16受体)，特异性中和CD126可明显减轻AKI后期的组织损伤，提示浆细胞除了产生抗体外，其细胞表面高表达的CD126与配体IL-6结合后也可进一步参与炎性反应。

2.2 T淋巴细胞及其亚群 T细胞在适应性免疫应答中介导细胞免疫，调节机体的免疫功能。不同亚群的T细胞具有不同的表面标志和功能。根据T细胞受体(TCR)类型，将T细胞分为γδT细胞和αβT细胞,后者又可分为CD4+T和CD8+T细胞；根据CD4+T细胞所分泌细胞因子的不同将其分为Th1、Th2和Th17细胞，另有CD4+CD25+调节性T细胞。

调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫抑制作用的T 细胞亚群，依其来源、标志物和所分泌的细胞因子可分为天然调节性T细胞(natural regulatory T cells ，nTreg)和诱导调节性T细胞(induced regulatory T cells， iTreg)。Treg对特异性抗原和抗原提呈细胞的刺激无反应，且经TCR细胞介导的信号刺激后能抑制CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞的活化、增殖；同时，Treg能够产生IL-10、TGF-β，并向胞外释放腺苷，从而控制免疫应答的强度，减轻因过度免疫应答对机体造成的损伤[15]。

Treg在正常肾脏以及IRI肾脏中均存在[16]。肾缺血预适应中产生的一定数量的Treg可有效抑制后续的更严重的缺血所致的免疫反应[17]。在AKI早期，Treg通过调节固有免疫反应而减轻肾损伤[18]；AKI晚期，Treg可通过抑制Teff(CD4+Foxp3-)细胞产生干扰素(IFN)-γ而促进肾组织修复[19]。但Treg在体外的活性不稳定，从而限制了其在基础研究及临床中的应用。目前仅有Lai等[20]报告，N，N-二甲基鞘胺醇(DMS)可作为肾脏Treg的募集剂。Kim等[21]发现，FIY720(1-磷酸-鞘氨醇类似物)在体内促进非Treg的效应T细胞转变为iTreg，从而使Treg数量增加，减轻IRI引发的肾损伤。研究[22]显示，间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)经小鼠尾静脉注射后，定植于脾脏，并与脾脏细胞相互作用，从而增加IRI小鼠脾脏及肾脏局部的Treg比例，实现肾脏保护功能。此外，通过热应激预处理上调HSP70后，可引起Treg扩增并抑制效应T细胞的增殖，从而保护AKI肾组织[23]。

3 重要的信号通路

3.1 TLR信号通路 DAMP与PRR结合后可激活固有免疫系统。TLR为目前研究最为深入的PRR。根据其接头蛋白的不同，将TLR的信号转导通路分为髓样分化蛋白88(myeloid differentiation factor 88， MyD88)依赖性途径和MyD88非依赖性途径。两者均可激活核转录因子-κB(NF-κB)，通过依赖IκB激酶(IKK)复合物丝氨酸磷酸化途径及依赖IκB酪氨酸磷酸化途径，诱导下游多种炎性反应因子(如TNF-α)、黏附分子、凋亡蛋白的表达。Khan等[24]采用小鼠AKI模型证实，在TLR信号通路中与固有免疫相关的83个基因中，有59个的表达量超过正常值的2倍；应用腺苷酸环化酶激活肽-38(pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38，PACAP)后可逆转这56个基因的表达，肾脏功能也得到改善。Wu等[25]证实，TLR-2和MyD88缺陷对IRI肾组织有保护作用；高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)、双糖链蛋白多糖(biglycan)及HSP70在缺血再损伤后表达也有显著增强，若中和胞外HMGB1，则肾组织损伤减轻[26]。Shigeoka等[27]进一步证实，TLR-2敲除小鼠的肾损伤程度轻于MyD88敲除的小鼠，提示可能存在TLR-2依赖而MyD88非依赖的AKI通路。TLR-4敲除的小鼠模型中，IL-1β、IL-6和角质形成细胞趋化因子(keratinocyte chemoattractant,KC)等细胞因子的产生减少，肾组织中中性粒细胞的浸润也减轻[28]。在小鼠AKI模型中，单一免疫球蛋白白细胞介素1受体相关蛋白(single Ig IL-1-related receptor，SIGIRR)对IL-1R和TLR介导的免疫应答起负向调控作用[29]。

3.2 NLR信号通路 NOD样受体(Nod 1ike receptor，NLR)为PRR的另一成员，其N端结合下游分子及效应蛋白后，通过激活NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等途径介导免疫应答。肾IRI时，肾小管上皮细胞NOD-1和NOD-2的表达增加，这与IL-6、TNF-α和KC等的产生有关[30]。

3.3 HIF/P53信号通路 MAPK及其亚族如细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated protein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase，JNK)、应激激活蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)和p38等被激活后，作用于各自的底物，影响多种转录因子的活性，从而调节TNF-α等细胞因子的表达，而这些细胞因子又能影响MAPK通路中的上述分子的活性。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)的表达增加是机体对缺氧的一种适应性反应。研究[31]表明，缺氧可使ERK发生磷酸化，进而调节HIF-1的转录活性，因此，HIF可能是通过ERK来促进IRI时肾小管上皮的修复的。体内实验[32]证实，对于肾脏IRI，抑制p53通路能促进HIF-1的表达，推测HIF-1也可以通过拮抗p53通路而促进肾小管上皮的修复。Cao等[33]认为，HIF-1还可通过诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达来促进损伤后内皮细胞和上皮细胞的再生，促进肾组织修复。

3.4 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt蛋白具有多种受体。细胞在不同的环境条件下表达不同的受体，从而活化不同的下游通路，如Wnt/β-catenin经典信号通路、非经典信号通路(PCP和Wnt-Ca2+通路)。Zhou等[34]的研究表明，AKI时β-catenin可起保护肾组织的作用，在β-catenin基因敲除的肾缺血损伤小鼠模型中，肾小管上皮细胞凋亡增加，肾组织损伤严重，但具体的机制尚未阐明。

3.5 其他腺苷(adenosine，A)及程序性死亡因子1(programmed death 1，PD-1)参与Treg细胞内的信号通路传导。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2是调控T细胞增殖、分化的重要分子。A与A(2A)R结合后使得Treg表面PD-1高表达。PD-1可抑制mTOR/Akt信号途径，维持Foxp3的稳定表达[35-36]。研究[37]表明，PD-1激活细胞内SHP1/2后可抑制STAT1的磷酸化，从而促进Foxp3的表达。

4 细胞因子

细胞因子是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节细胞生长、修复损伤组织等多种功能。AKI中，粒细胞和肾小管细胞释放多种细胞因子参与肾组织的炎性反应过程。这些细胞因子中的一部分可在血液或尿液中检测到，可作为AKI严重程度的标志物。

IL的成员众多，前已述及，可抑制AKI炎性反应的包括IL-10，其可介导M2型巨噬细胞的保护效应。MSC对AKI的保护机制亦与IL-10有关[38]。中性粒细胞产生的IL-8、Th17释放的IL-17、B细胞生成的IL-4均可促进炎性损伤。继发于AKI的全身其他脏器(如肝脏和肠)的损伤与小肠Paneth 细胞脱颗粒产生大量IL-17A有关[39]。人重组IL-11通过促进HIF-1α和鞘氨醇激酶-1(sphingosine kinase-1，SK1)的表达而起到保护IRI肾的作用[40]。

趋化因子可结合G蛋白受体，使细胞沿着趋化因子浓度增加的梯度迁徙。AKI后的固有免疫过程中，IL-8和MIP-2趋化中性粒细胞，MCP-1、嗜酸性粒细胞趋化因子(RANTES)，fractalkine主要吸引单核细胞和淋巴细胞[41]。IL-8/CXCL8通过P38MAPK信号通路上调肾小管的ICAM-1及受体CXCL8实现趋化中性粒细胞的过程[42]。巨噬细胞相关的趋化因子包括MCP-1/CCL2、 RANTES/CCL5、MIP-1α/CCL3、及MIP-1β/CCL4[43]。树突细胞在IRI中既可产生促炎因子TNF-α、IL-6及CCL，又可产生趋化巨噬细胞的因子MCP-1及RANTES。

TGF-β1是已知的抑制炎性反应的细胞因子之一，同时也介导肾组织纤维化的病理过程[44]。IRI后，生长因子上调TGF-β1的表达，后者通过Smad依赖性途径及Smad非依赖性途径转导信号[45]。TGF-β1激活Smad3途径后，促进Bcl-2的表达，并抑制TNF-α介导的细胞损伤[46]。Smad7可以负向调控Smad3途径的信号，实验证实，Smad7过表达可以抑制TGF/Smad3信号通路，从而抑制肾组织的炎性反应和纤维化过程[47]。

与大多数细胞因子不同，巨噬细胞趋化因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)组成性表达于免疫细胞、内分泌细胞及某些组织的上皮细胞，它通过抑制p53依赖的巨噬细胞凋亡和负向调节糖皮质激素的免疫抑制作用而促进机体的炎性反应。临床研究[48]表明，患者尿液中MIF与AKI的预后呈一定相关性，这意味着MIF有可能作为AKI新的生物标记物。

5 总结

免疫炎性反应失控是AKI进展和慢性化转归的重要原因。目前，医学界对于AKI的免疫炎性反应机制已经有了一定的认识，并在分子层面探索出一些有效的干预手段，但可有效应用于临床的干预措施仍十分有限。因此，有必要进一步研究AKI免疫炎性反应中A、TGF-β1、IRF4、M2型巨噬细胞和Treg细胞的保护机制，优化并扩大这些保护效应，以期为AKI的有效防治提供新的靶点和策略。

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