阿托伐他汀对急性缺血性脑卒中治疗作用研究进展

周 婷，刘瑞珍

急性脑卒中是指由于急性脑循环障碍所致的局限或全面性脑功能缺损综合征，又称急性脑血管病事件。根据现代流行病学研究，脑卒中是一种严重危害人类生命和健康的常见疾病，是目前我国人口三大死亡原因之一，具有高发病率、高死亡率、高致残率、预后差等特点，给家庭、社会及国家造成严重的经济负担和精神损失，其中以缺血性脑卒中即脑梗死多见。急性缺血性脑卒中（脑梗死后一周）后脑损伤可引起脑组织坏死，各种炎性因子释放，导致不同程度的脑水肿，最初为血管源性水肿，后期合并细胞毒性水肿。坏死灶由中心坏死区及周围缺血半暗带组成，缺血半暗带由于存在侧支循环，如果能在短时间内恢复血流，则该处脑组织损伤可逆。阿托伐他汀是3－羟基－3－甲基戊二酰辅A（HMG－COA）还原酶抑制剂，属于第三代他汀类药物，具有水溶性和脂溶性，受饮食影响很小，主要用于预防和治疗心脑血管疾病，其主要作用为降胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）等，近年来阿托伐他汀在治疗脑卒中方面发挥了抗炎、抗氧化、抗血栓、稳定斑块、逆转斑块、改善内皮功能等多效性作用，有很大的脑保护作用，大量临床研究和动物实验证实了在急性缺血性脑卒中其多效性作用比降脂作用更重要［1－3］。下面阐述阿托伐他汀在治疗急性脑卒中中的作用。

1 降 脂

高血脂是脑梗死发生的重要危险因素之一，他汀是HMG－COA还原酶抑制剂，可以阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，抑制胆固醇在肝细胞内合成，降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，反馈性刺激肝细胞表面低密度脂蛋白受体数量和活性，增加LDL的摄取和分解代谢，也能减少LDL的生成和数量。最终能降低胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油。

2 抗炎、抗氧化

动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的发病基础，炎症反应在动脉粥样硬化的形成中扮演重要角色。他汀类药物通过抑制炎症反应而发挥其治疗缺血性卒中的作 用。IL－1，IL－6，IL－17，IL－18，基质金属蛋白酶（MMPs）、高敏C反应蛋白（hs－CRP）、血管细胞间黏附分子－1（VCAM－1）、细胞间黏附分子－1（ICAM－1）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI－1）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、脂联素（APN）等参与梗死后炎症反应，进一步加重脑组织损伤，他汀可以减少炎症介质，稳定斑块，抗氧自由基，改善神经元存活，减轻脑水肿。

3 抗血小板

缺血性脑血管病尤其是急性脑梗死的发病是诸多因素参与的复杂过程，血小板活化功能亢进与缺血性脑血管病的关系密切。阿托伐他汀能降低急性脑梗死患者血浆hs－CRP和血小板膜糖蛋白含量，其作用机制可能是通过减轻炎症作用，抑制血小板活化，从而减少血小板的黏附和聚集，抑制动脉粥样硬化作用［4］。内皮细胞NO合成酶对他汀剂量依赖性，抑制内皮细胞增厚，同时他汀能增加内源性组织型纤溶酶原激活物，具有抗血栓形成功能，促进侧支循环，减少炎症介质，增加梗死－半暗带血供，促进血栓溶解，减少再梗死机会，减少梗死面积，提高临床预后［5］。

4 稳定、逆转斑块

不稳定斑块与血栓栓塞性缺血事件密切相关，至少15%～20%的缺血性脑卒中是由于颈动脉粥样硬化所致。他汀可以通过稳定斑块在急性缺血性脑卒中中发挥重要作用。他汀除了直接降低胆固醇浓度、缩小斑块脂核外，还可改变斑块中胆固醇结晶的形状和结构，直接溶解胆固醇结晶，减少斑块破裂机会，从而缩小和稳定颈动脉斑块。有动物试验表明［6］，通过降低COX－2，MMP，防止斑块内血管形成和斑块破裂，与降胆固醇作用无关。在抗动脉粥样硬化方面，抗炎作用远大于降胆固醇作用。

5 改善内皮功能

快速而持续的高水平内皮素（ET）使脑微血管持续收缩、痉挛，使灌注降低，脑血流量大大减少，加重梗死灶及周围缺血、缺氧，半暗区扩大，脑组织和血管内皮细胞变性坏死。NO参与脑血管基础张力的调节，可抑制血小板聚集，改善血流灌注和减少缺血性损伤，增加血液纤溶性，降低纤维蛋白原的含量，但过量的NO产生和释放则通过自由基或其他途径产生神经毒性，使缺血区边缘组织向梗死发展。有研究发现，阿托伐他汀可显著降低急性脑梗死患者血浆中ET和NO含量，减轻缺血性脑损伤。他汀能增强血管内皮生长因子的表达、新生血管形成、神经祖细胞增殖、突触发生和改善神经功能。早期给予临床剂量的他汀治疗，可以通过增加神经和血管生成来提高缺血性损伤后脑的修复作用。

阿托伐他汀独特的三环结构可以直接进入血管内发挥强大的抗炎抗氧化作用，在2013年AHA／ASA急性卒中指南将他汀的地位进一步提升，对曾使用他汀的患者，在卒中急性期应继续使用他汀治疗，阿托伐他汀具有明确的证据支持其对卒中患者神经功能预后的改善作用。他汀药发挥作用存在剂量依赖性，经过许多临床研究表明增加剂量效果有明显不同［7］。大剂量阿托伐他汀适用于所有急性脑卒中。

提高临床结局，降低死亡率，减少脑卒中复发［8－12］。多个动物试验表明他汀能减少梗死面积，改善临床结局。一项前瞻性研究表明［13］，卒中后立即他汀治疗与提高生存率之间有一致性的相关，而且这种生存率的提高可持续至一年时，在校正其他已知的主要影响卒中预后的决定因素后依然存在。卒中急性期他汀治疗还可改善早期及一年功能预后，并在校正其他预后因素后有早期获益的统计学趋势。一项关于他汀使用和缺血性卒中预后的Meta分析，收集了113 000以上的病人数据，发现他汀在治疗卒中、功能独立、卒中后生存率的关联。在观察性研究中，早期使用他汀药效果更显著，效果可延长至一年。在观察性研究中，卒中后72h内迅速开始他汀治疗可以提高神经功能结局和生存率。他汀治疗的病人表现出对血管的益处，包括改善侧支循环，提高脑血管反应性，改善梗死面积［14－16］。也许他汀有间接的益处可以改善卒中复发的频率、心血管事件、感染［17］。这些发现代表了他汀药物对卒中后的结局益处，有赖于他汀治疗和良好的结局、观察性研究和随机试验的一致性支持，更有赖于动物试验的结果支持（早期他汀治疗可以减少梗死面积和改善神经功能），这可能通过潜在的抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血栓、他汀类神经机制、提高大脑修复［18－20］。对急性脑卒中病人进行他汀治疗，研究表明他汀治疗后90d、1年可以提高急性脑卒中病人的临床结局和降低死亡率。可以减少梗死面积，改善神经功能结局，对复发卒中、冠心病、感染有益处。

大剂量阿托伐他汀适合所有类型的急性脑卒中［21，22］。脑卒中后使用4周他汀与不使用他汀相比能提高90d的临床结局，脑卒中后早期使用他汀的病人获益更显著，而且可以扩展到所有的卒中类型，包括心源性卒中。

高血脂不是一个预测临床结局的指标［23］。Kaiser Permanente观察12 000例的病人数据，发现他汀卒中前和卒中后使用与卒中临床结局的强大直接关系：高血脂不是一个临床结局的预测指标，其微弱的降脂作用与改善临床结局不成正比，强调了他汀的其他多效作用的重要性。迄今为止最大的Dubin研究实验还表明作为急性脑卒中的危险因素，总胆固醇和低密度脂蛋白含量不能作为临床结局的评估，他汀的其他多效作用（抗炎、抗氧化、抗血栓、稳定斑块、逆转斑块、改善内皮功能）起到的作用更大，至少在卒中后3d～7d以内是这样的。

高剂量他汀比低剂量他汀临床获益更大［24］。研究也发现60mg以上的剂量比60mg以下剂量有更好的临床结局［25］。在探索性分析中，观察到增加阿托伐他汀剂量组与生存率提高和功能预后改善有关。剔除未使用阿托伐他汀治疗，他们之间的关系就不再那么明显，这可能与样本量小，卒中严重程度有关。

溶栓病人需慎用他汀。溶栓的病人发现他汀治疗与良好功能结局无明显关系。一些研究表明卒中后他汀使用与动静脉溶栓后症状性脑出血相关。在一些随机对照研究中，未溶栓的病人也会小幅度的增加出血风险，可能是通过抗血小板形成的作用。还没用研究表明溶栓联合他汀治疗与出血有独立相关；仍需要大量随机试验和临床数据来解决这个问题［26］。

6 副反应

早期的两个研究，各有30例和33例病人接受卒中后急性期他汀治疗，均未发现与急性期他汀治疗相关的严重不良反应。且很少发现有出血并发症随机和观察性研究观点不同［27］。SPARCL研究表明80mg阿托伐他汀在相当长一段时间内使用是安全的。肌肉和肝脏的毒副作用是很少的。FAD说明了首次使用他汀的病人不能高于40mg，因为有些病人有轻微的肌无力副作用。大剂量他汀有出血的风险［28］，仍需要大量的随即对照试验证明急性脑卒中早期使用他汀的剂量及安全性。

卒中后停用他汀后的反弹作用。一个有89例病人的随机试验，卒中后撤销他汀类药物与继续他汀类药物治疗对比，发现卒中后早期中断他汀类药物会使预后变得更差。近期一项动物实验表明［29］，卒中后突然停止他汀使用会有反弹作用，造成血栓性血管事件。通过研究雌性老鼠突然停药后对脑组织造成损伤，发现其机制可能为NO合成酶和线粒体超氧化物歧化酶减少，NADPH氧化酶活性增加，导致内皮损伤、血管痉挛，形成血栓。

在许多研究中，调整了年龄、卒中严重程度、其他潜在的混杂变量后，他汀治疗的这些益处不再明显。通过介导中风严重程度可以解释他汀治疗的益处。实验数据和临床研究表明他汀可以减少梗死面积和卒中严重程度。他汀治疗可能与糖尿病、房颤这些流行病因素相关，也可能与社会地位、用药依从性、生活习惯、医疗随访有关，这些健康的群体效应在解释药物疗效方面是公认的困难。全面的文献综述和大量卒中病人实验的meta分析中，包括大量的样本量，包括出版和非出版数据，观察性研究和随机试验研究的分层设计，标准化的结果定义，早期和晚期的结果分析。尽管有些限制性，但是仍得出了他汀和卒中结局的关系。他汀治疗急性脑梗死的临床观察性研究中的作用是肯定的，且大剂量他汀的作用优于小剂量他汀，不同种族人群中代谢特点不同，达到同样的降脂目标所需的剂量也不同［30］。在中国人群中强化降脂十分必要，但是中国目前还是发展中国家，若采用欧美大剂量强化他汀方案，势必增加降脂治疗的经济支出。应根据中国人群的他汀类药物代谢特点和血脂异常特点，制订符合中国人降脂目标的强化降脂方案，在血脂达标的前提下采用较小剂量他汀治疗，增强疗效，同时减少并发症的发生率和社会经济支出。

目前针对我国人群的强化他汀疗效和安全性的大型临床和基础试验仍未开展，对于使用剂量及安全性无详细数据资料，因此进一步调查研究他汀治疗安全性和有效性的大量随机试验很有必要，以便明确能达到的最好临床疗效和最小副作用的最低使用剂量。

［1］ Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A，et al.Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels（SPARCL）Investigators.High－dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack［J］.N Engl J Med，2006，355（6）：549－559.

［2］ Amarenco P，Labreuche J，Lavallée P，et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis systematic review and up to date meta analysis［J］.Stroke，2004，35（12）：2902－2909.

［3］ Stead LG，Vaidyanathan L，Kumar G，et al.Statins in ischemic stroke：Just low－density lipoprotein lowering or more［J］.Stroke Cerebrovascular Dis，2009，18（2）：124－127.

［4］ 庞宇，谭毅.他汀类药物治疗急性脑梗死的作用机制的研究进展［J］.中国临床新医学，2013，6（8）：818－822.

［5］ 孙星亮，李小刚，阿托伐他汀在急性脑卒中中的作用［J］.西南军医，2011，13（6）：1073－1075.

［6］ Çakmak A，Yemisci M，Köksoy C，et al.Statin pre－treatment protects brain against focal cerebral ischemia in diabetic mice［J］.J Surgical Research，2007，138（2）：254－258.

［7］ Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association［J］.Stroke，2013，44（3）：870－947.

［8］ Arboix A，García－Eroles L，Oliveres M，et al.Pretreatment with statins improves early outcome in patients with first－ever ischaemic stroke：A pleiotropic effect of statins or a beneficial effect of hypercholesterolemia［J］.BMC Neurology，2010，10（1）：47.

［9］ Biffi A，Devan WJ，Anderson CD，et al.Statin treatment and functional outcome after ischemic stroke case–control and meta－analysis［J］.Stroke，2011，42（5）：1314－1319.

［10］ Elkind MS，Flint AC，Sciacca RR，et al.Lipid－lowering agent use at ischemic stroke onset is associated with decreased mortality［J］.Neurology，2005，65（2）：253－258.

［11］ Moonis M，Kane K，Schwiderski U，et al.HMG－CoA reductase inhibitors improve acute ischemic stroke outcome［J］.Stroke，2005，36（6）：1298－1300.

［12］ Milionis HJ，Giannopoulos S，Kosmidou M，et al.Statin therapy after first stroke reduces 10－year stroke recurrence and im－proves survival［J］.Neurology，2009，72（21）：1816－1822.

［13］ Chróinín DN，Callaly EL，Duggan J，et al.Association between acute statin therapy，survival，and improved functional outcome after ischemic stroke the North Dublin population stroke study［J］.Stroke，2011，42（4）：1021－1029.

［14］ Nicholas JS，Swearingen CJ，Thomas JC，et al.The effect of statin pretreatment on infarct volume in ischemic stroke［J］.Neuroepidemiology，2008，31（1）：48－56.

［15］ Murakami M，Fujioka S，Hirata Y，et al.Low－dose of statin treatment improves cerebrovascular reactivity in patients with ischemic stroke：Single photon emission computed tomography analysis［J］.Stroke Cerebrovascular Dis，2008，17（1）：16－22.

［16］ Ovbiagele B，Saver JL，Starkman S，et al.Statin enhancement of collateralization in acute stroke［J］.Neurology，2007，68（24）：2129－2131.

［17］ Tleyjeh IM，Kashour T，Hakim FA，et al.Statins for the prevention and treatment of infectionsa systematic review and meta－analysis statins for prevention and treatment of infections［J］.Archives Internal Medicine，2009，169（18）：1658－1667.

［18］ Muscari A，Puddu GM，Santoro N，et al.The atorvastatin during ischemic stroke study：A pilot randomized controlled trial［J］.Clinical neuropharmacology，2011，34（4）：141－147.

［19］ Squizzato A，Romualdi E，Dentali F，et al.Statins for acute ischemic stroke［J］.Stroke，2012，43（2）：e18－e19.

［20］ Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A.High－dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack［J］.Vascular Surgery，2006，44（6）：1374.

［21］ Moonis M.High－dose statins should be used in all acute ischemic strokes［J］.Stroke，2012，43（7）：1992－1993.

［22］ 韦朝霞，祁风，刘祖佑，等.大剂量阿托伐他汀强化治疗急性缺血性脑卒中的临床观察［J］.广东医学，2013，34（16）：2569－2571.

［23］ Chróinín DN，Asplund K，Åsberg S，et al.Statin therapy and outcome after ischemic stroke systematic review and meta－analysis of observational studies and randomized trials［J］.Stroke，2013，44（2）：448－456.

［24］ Forteza A，Romano JG，Campo－Bustillo I，et al.High－dose atorvastatin enhances impaired cerebral vasomotor reactivity［J］.Stroke Cerebrovascular Dis，2012，21（6）：487－492.

［25］ Flint AC，Kamel H，Navi BB，et al.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival［J］.Stroke，2012，43（1）：147－154.

［26］ Cappellari M，Deluca C，Tinazzi M，et al.Does statin in the acute phase of ischemic stroke improve outcome after intravenous thrombolysis？A retrospective study［J］.Neurological Sciences，2011，308（1）：128－134.

［27］ Goldstein LB，Amarenco P，Zivin J，et al.Statin treatment and stroke outcome in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol Levels（SPARCL）trial［J］.Stroke，2009，40（11）：3526－3531.

［28］ Biffi A，Devan WJ，Anderson CD，et al.Statin use and outcome after intracerebral hemorrhage case－control study and meta－analysis［J］.Neurology，2011，76（18）：1581－1588.

［29］ Oliveira CV，Funck VR，Pereira LM，et al.Atorvastatin withdrawal elicits oxidative／nitrosative damage in the rat cerebral cortex［J］.Pharmacological Research，2013，71：1－8.

［30］ 周颖，姜红，王勇.强化他汀治疗的种族差异——中国人适合强化他汀治疗吗［J］.医学综述，2012，18（4）：591－593.