茵栀黄颗粒致药物性肝炎2例

蒋 杰，劳国琴，张谊芳（绍兴市第六人民医院药剂科，浙江 绍兴 312000）

茵栀黄颗粒致药物性肝炎2例

蒋 杰，劳国琴，张谊芳（绍兴市第六人民医院药剂科，浙江 绍兴 312000）

病例1：患者，男性，46岁，因肝功能异常服用茵栀黄颗粒降酶退黄治疗，后出现呕吐、乏力，小便颜色进行性加深，并伴有畏寒、发热，体温最高达39.0 ℃。自行停药后体温降至正常，症状缓解。2个月后再次服用茵栀黄颗粒，畏寒、发热、乏力、尿黄症状再次出现。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 µmol·L-1，DBIL 34.8 µmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，诊断为药物性肝炎。即刻停药，予保肝、利胆、降酶治疗，45 d后，患者肝功能恢复正常。病例2：患者，女性，51岁，因急性戊型肝炎在我院住院治疗，治疗2个月病情好转后出院，出院后服用茵栀黄颗粒降酶退黄治疗10余天，服药期间出现发热、呕吐、腹胀、纳差，肝功能示：TBIL 22.8 µmol·L-1，DBIL 16.0 µmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，诊断为药物性肝炎。即刻停药，予保肝、退黄、降酶等对症治疗，35 d后，患者肝功能恢复正常。

茵栀黄颗粒；药物性肝炎；肝损害；药品不良反应

1 临床资料

病例1：患者，男性，46岁，因“反复畏寒、发热、呕吐、乏力、尿黄2个月余，再发3 d”于2013年7月20日入院。平素体健，有前列腺增生和脂肪肝史1年，否认病毒性肝炎史、长期用药及药物成瘾史、其他食物及药物过敏史。无结核病、糖尿病、冠心病等病史，无疫区及不洁食物接触史。患者自述入院前2个月因肝功能轻度异常，服用茵栀黄颗粒（鲁南厚普制药有限公司，批号00912170）6 g，tid，降酶退黄治疗，在服药后出现畏寒、发热，体温最高可达39.0 ℃，全身出汗明显，伴呕吐、乏力、尿黄呈浓茶水样，后自行停用茵栀黄颗粒，未进一步就诊及明确病因。3 d前再次服用茵栀黄颗粒（鲁南厚普制药有限公司，批号00912170），畏寒、发热、乏力、尿黄症状再次出现，体温最高为38.7 ℃，无食欲减退，无恶心呕吐。于外院查肝功能示：TBIL 65.7 μmol·L-1，DBIL 34.8 μmol·L-1，ALT 939.2 IU·L-1，AST 489.9 IU·L-1，γ-GT 785.0 IU·L-1，为进一步诊治入我院。入院查体：神志清，精神可，皮肤巩膜轻度黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，各浅表淋巴结未及肿大，心、肺无特殊，腹平软，腹壁静脉未见明显曲张，未及压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区无叩痛，墨菲氏征阴性，移动性浊音阴性，双下肢不肿。入院辅助检查尿常规：尿胆红素（–）、尿胆原（–）；肝功能示：TBIL 22.3 μmol·L-1，DBIL 9.8 μmol·L-1，ALT 458.0 IU·L-1，AST 83.0 IU·L-1，γ-GT 644.0 IU·L-1，AKP 117 IU·L-1；乙肝五项、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗体均（–）；血常规、粪常规、凝血功能、电解质均未见异常；B超示：肝实质回声增粗增强、右肾囊肿。根据患者每次起病前都有服用茵栀黄颗粒，结合临床表现及辅助检查，诊断为药物性肝炎，予复方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用还原型谷胱甘肽进行治疗，患者病情好转，肝功能逐渐恢复正常，于2013年9月3日出院。

病例2：患者，女性，51岁，因“纳差、上腹胀不适3个月”入院。患者有急性戊型肝炎史，曾于2012年12月10日在无明显诱因下出现胃纳不佳，进食后感上腹部饱胀不适，并发现尿黄似浓茶样，来我院住院治疗，诊断为“急性戊型肝炎”，予复方甘草酸苷注射液、注射用还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素注射液、门冬氨酸鸟氨酸注射液、腺苷蛋氨酸注射液护肝降酶退黄治疗，2个月后病情好转，予以出院。出院后继续口服茵栀黄颗粒和甘草酸二铵肠溶胶囊。入院前10 d患者服用茵栀黄颗粒（鲁南厚普制药有限公司，批号1106737）6 g，tid，之后出现发热、呕吐症状，并再次感觉胃脘部饱胀不适，食欲下降。入院前1 d查肝功能示：TBIL 22.8 μmol·L-1，DBIL 16.0 μmol·L-1，ALT 308.0 IU·L-1，AST 309.0 IU·L-1，γ-GT 237.0 IU·L-1，AKP 258.0 IU·L-1，门诊拟“药物性肝炎”收入病房。2013年2月25日入院查体：神志清，皮肤巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音清，心律齐，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，神经系统检查阴性。入院辅助检查尿常规：尿胆红素（–）、尿胆原（–）；乙肝五项、甲肝、丙肝、丁肝、戊肝、HIV、梅毒、自身免疫抗体均呈阴性；TG 1.96 mmol·L-1；血常规、粪常规、凝血功能、电解质指标均未见异常；B超示：肝实质回声增粗，胆囊息肉。结合患者临床表现及辅助检查，排除戊型肝炎复发可能，诊断为药物性肝炎，予复方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、注射用还原型谷胱甘肽治疗，患者病情好转，肝功能基本恢复，于2013年3月31日出院。

2 讨论

2例患者分别因脂肪肝和急性戊型肝炎服用茵栀黄颗粒。服药前肝功能均无明显异常，但在服药后均出现了发热、呕吐、乏力等症状，且肝功能受损突然加重，血清ALT均明显升高超过正常值上限2倍，均有肝细胞损害、肝内胆汁淤积的病理改变和临床表现，实验室查病毒性肝炎和自身免疫抗体等指标均呈阴性。病例1患者两次起病前都有服用茵栀黄颗粒史，在停药后上述症状消失，但重新服用后再次出现上述症状。病例2患者在起病前同时合用了甘草酸二铵肠溶胶囊，但患者在发病前后两次住院期间均使用过甘草酸制剂行护肝降酶治疗，肝功能均好转。根据患者口述，发热、呕吐等症状出现在服用茵栀黄颗粒之后，基于上述原因，病例2患者可排除甘草酸二铵肠溶胶囊引起药物性肝炎的干扰。结合药物性肝炎的临床诊断标准[1]，该2例患者均符合药物性肝炎的诊断，且考虑肝功能损害因服用茵栀黄颗粒所致。

茵栀黄颗粒是由茵陈、栀子、黄芩苷、金银花经现代生产工艺制成的中药颗粒剂，具有清热解毒，利湿退黄和降低丙氨酸氨基转移酶的作用，主要用于湿热引起毒邪内蕴所致急性、慢性肝炎和重症肝炎[2]，在我国各型肝炎的治疗中应用广泛。茵栀黄制剂的不良反应报道多为注射剂，且反应类型以过敏反应、药物热和消化系统损害为主[3-4]，致药物性肝炎和黄疸加重的病例也有报道。李佐法等[5]收集并分析了97例茵栀黄注射液的不良反应，其中有3例导致了黄疸加重；贾玲玲[6]报道了3例儿童患者用于退黄治疗而引起黄疸加重的病例。相对于注射剂而言，茵栀黄口服颗粒制剂副作用少，耐受性好，其在新生儿人群中都有广泛应用[7-8]，不良反应报道较注射剂少见。目前，茵栀黄致药物性肝炎的报道不多且机制并不明确。分析该2例病例，笔者认为可能的机制是：1）与遗传性肝脏代谢酶缺陷有关[9]；2）与患者的特异体质有关，2例患者本身均有肝脏基础疾病，对药物代谢能力低，机体耐受力较弱，易发生药物中毒反应；3）与药物制剂的生产工艺有关。该病例提示临床在使用茵栀黄颗粒进行护肝退黄时应慎重，警惕其可加重肝损害的可能性，在使用该药时应根据患者的特异体质、一般情况及罹患疾病合理用药。告知患者在使用本品时一旦出现发热、呕吐、乏力、黄疸等症状应立即就医，用药期间也应注意定期监测肝功能。

[1]黄飞，马丽佳.导致药物性肝炎发生的药物及发病机制[J].中国医药指南，2012，10（16）：69-70.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典·临床用药须知（中药成方制剂卷）[M]．北京：中国医药科技出版社，2011：167．

[3]王亚华，祝永明，涂厉标.茵栀黄注射液的不良反应与安全性评价[J].医药导报，2009，28（12）：1647-1648.

[4]李生洪，贾守宁，马春花.茵栀黄注射液的不良反应及其防治措施[J].中成药，2009，31（1）：163-164.

[5]李佐法，张文东，张岫美.97例茵栀黄注射液不良反应病例分析[J].中国药物警戒，2010，7（7）：442-443.

[6]贾玲玲.茵栀黄注射液退黄引起黄疸一过性加深3例[J].儿科药学杂志，2002，8（3）：57.

[7]王弢.茵栀黄颗粒治疗新生儿黄疸50例临床观察[J].中国医药指南，2013，11（9）：653-654.

[8]邵磊.茵栀黄颗粒辅助治疗新生儿黄疸效果观察[J].中国乡村医药，2013，20（4）：50-51.

[9]滕光菊，孙颖，常彬霞，等.药物性肝损伤的致病机制及影响因素[J]．肝脏，2011，16（6）：497-500.

Two cases of drug-induced hepatitis caused by Yinzhihuang granules

JIANG Jie, LAO Guo-qin, ZHANG Yi-fang(Department of Pharmacy, the Sixth People's Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312000, China)

Case 1: one 46-year-old male patient developed vomiting, lack of power, yellow urine with chill and fever after receiving Yinzhihuang granules for the treatment of abnormal liver function. The highest body temperature was 39.0 ℃. All the above symptoms alleviated after discontinuation of the drug. Two months later, Yinzhihuang granules were taken again and the symptoms of chill, fever, lack of power and yellow urine reappeared. Laboratory examinations were as follows: TBIL 65.7 µmol·L-1, DBIL 34.8 µmol·L-1, ALT 939.2 IU·L-1, AST 489.9 IU·L-1, γ-GT 785.0 IU·L-1. Drug-induced hepatitis was diagnosed and Yinzhihuang granules were stopped. Treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given to the patient. After 45 days, the patient discharged with normal liver function. Case 2: one 51-year-old female patient was admitted to hospital because of acute hepatitis E. The liver function of the patient recovered after 2-month treatment, and then the patient discharged with Yinzhihuang granules. Ten days later, the patient developed fever, vomiting, abdominal distention and anorexia. Laboratory fi ndings were: TBIL 22.8 µmol·L-1, DBIL 16.0 µmol·L-1, ALT 308.0 IU·L-1, AST 309.0 IU·L-1, γ-GT 237.0 IU·L-1, AKP 258.0 IU·L-1. The patient was hospitalized again and the clinical diagnosis was drug-induced hepatitis. Yinzhihuang granules were stopped, and the symptomatic treatments of protecting liver function, depressing transaminase and abating jaundice were given immediately. About 35 days later, hepatic function of the patient recovered to normal.

Yinzhihuang granules; Drug-induced hepatitis; Liver impairment; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2014)03 – 0191 – 03

2013-12-26

2014-03-11）

蒋杰，男，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jiangjie0202@163.com