肾脏去交感神经术治疗顽固性高血压研究进展

陈丽娜 郑良荣

●综 述

肾脏去交感神经术治疗顽固性高血压研究进展

陈丽娜 郑良荣

高血压是冠心病和脑卒中的主要危险因素，也对心血管和肾脏疾病的发病率和病死率有显著影响[1-3]。目前，尽管临床上已应用多种降血压药物，且不断改善不良生活方式，但仍有较多患者未能达到目标血压，其中50%左右为顽固性高血压[4-5]。我国顽固性高血压占20%～30%，且发病率仍在逐年上升。现阶段顽固性高血压仍无完全有效的治疗措施。2009年4月，Krum等[6]首次报道了肾脏交感神经射频消融术（RSD）治疗顽固性高血压的新技术，近年来有多个相关临床研究陆续发表，笔者现就该技术的最新进展作一综述。

1 交感神经系统对肾脏和心血管系统的作用

肾脏交感神经由传入和传出神经组成。传入纤维在T6～L4椎体水平进入交感神经节胞体[7]。沿脊神经上传至交感神经中枢，传出神经自脊髓发出后，经交感神经节分布到肾动脉表层，再分布到肾脏各组织结构中。肾脏交感神经系统将交感神经中枢和靶器官通过神经和体液两方面的作用联系在一起，对调节血压、血容量、电解质平衡起着重要作用。交感传入神经将肾脏压力感受器和化学感受器接收到的信号传入交感神经中枢，引起全身交感神经系统作出相应的反馈反应。肾脏交感传出纤维由心血管交感中枢的功能区发出，主要对调节肾血流、水钠重吸收、肾素释放等发挥重要生理功能。交感神经在心血管方面的主要生理功能包括增强心脏的收缩力和频率，引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩，升高血压和心率等；另外，还可以促进机体分泌儿茶酚胺，使肾小动脉收缩，肾灌注量减少，肾素分泌增加，进而导致血管紧张素、醛固酮分泌增加，水钠潴留，血压升高[8]。交感神经长期处于异常兴奋状态会使心脏和血管壁增厚、肾缺血，最终导致高血压、心力衰竭和肾功能衰竭。

2 经皮导管RSD

20世纪40年代出现了最早的交感神经切除术，主要用于严重或恶性高血压患者，之后很快被一种更保守的外科手术（L8～L12切除）和内脏神经切除术所取代。术后患者血压明显下降，远期的生存寿命延长。但此手术均具有较高的围手术期发病率、病死率及远期并发症（肠道、膀胱、勃起等功能障碍，体位性低血压、体位性心动过速、心悸等）[9]。其后在大量有效降血压药物问世后，该手术被逐步淘汰。然而，许多患者由于用药方面的限制（难以坚持、复方药物限制及药物不良事件等），使血压不能控制在正常范围。

RSD是经股动脉将连接射频发生器的导管置入肾动脉管腔，破坏位于这些动脉外膜的肾脏神经，而不影响腹部、盆腔、下肢等神经支配[6，10]，其目的是切除肾脏神经交感传出神经和感觉传入神经[11]。Ardian公司进行的临床前研究报道了这一技术的有效性，该实验给幼猪行RSD，术后随访6个月，未发现严重的血管或肾功能损伤[12]。此技术较之抗高血压药物问世前的交感神经切除术具有明显优势：使用微创的方法和局部手术操作，术后恢复时间短，避免了严重的全身不良反应。RSD具体操作过程并不复杂：常规股动脉穿刺后，再逐渐将消融导管推送至肾动脉干远端，肾交感神经纤维大多位于肾动脉外膜，在指引导管帮助下将消融导管经腹主动脉送至肾动脉开口，从肾动脉分叉前开始缓慢回撤导管并开始消融，每隔5mm消融1个点，共消融4～7个点（平均5个点），每个靶点持续时间不超过2min，功率不超过8W，然后以同样方法行对侧肾脏交感神经消融。消融所释放的能量可透过肾动脉内膜、中膜，选择性破坏位于外膜的肾交感神经，以达到部分阻断交感神经和降低血压的目的。

3 相关临床试验

Krum等[13]最早报道了RSD有明确而稳定的降压效果，且并发症少。该研究纳入澳大利亚和欧洲的5个中心共50例难治性高血压患者，其中45例肾动脉解剖结构符合射频治疗入选标准的进入实验组，另5例为对照组，术后1、3、6、9、12个月的诊室血压分别较对照组明显下降；同时其中10例患者肾脏去甲肾上腺素溢出率测定显示术后溢出率减少，表明RSD降低了肾脏局部交感神经活性。随后，该研究进一步扩大样本量至153例，随访2年。结果显示，降压效应仍持续存在，92%的患者治疗有效，降压幅度稳定，且血浆肌酐、肌酐清除率稳定；术后并发症为3%，股动脉假性动脉瘤3例，肾动脉夹层1例。

2010年，一项多中心、前瞻性、随机对照研究进一步证实了RSD的安全降压作用[14]。该研究纳入24个中心106例难治性高血压患者，结果显示RSD组较对照组血压降低33/11mmHg，差异有统计学意义（P＜0.01），而且两组患者在1个月时血压开始产生疗效差异，随后这种差异持续存在。另外，6个月时RSD组诊室血压改善的患者比例明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。该实验中，术前有90%的患者收缩压≥160mmHg，术后比例降至18%，未发现术后相关并发症或不良事件。

目前，RSD消融治疗的主要对象为顽固性高血压患者，患者的选择应严格控制：（1）须除外继发性高血压患者：包括肾血管性、肾实质性、肾上腺疾病、内分泌系统疾病等；（2）规范抗高血压治疗2周以上，包括β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或AngⅡ受体拮抗剂等；（3）排除肾动脉狭窄或肾动脉硬化，严重肾功能不全等疾病；（4）解剖不合适的肾动脉（直径＜4mm，长度＞20mm；肌纤维发育异常，曾行肾动脉介入治疗）。目前RSD的适应证范围还有待进一步完善。

4 RSD除降压外的应用

4.1 糖尿病和胰岛素抵抗 交感神经系统激活是胰岛素抵抗、代谢综合征、中心性肥胖和糖尿病的重要因素[15-16]。RSD对糖代谢异常以及胰岛素抵抗的患者也有疗效。一项入选50例顽固性高血压患者的试验，37例患者为（试验组）行双侧RSD治疗，13例患者为对照组；治疗前及治疗后1、3个月分别测量收缩压、舒张压、空腹血糖、胰岛素、C肽、糖化血红蛋白及口服葡萄糖耐量试验；试验组基线血压为（178/96±3/2）mmHg，术后1、3个月血压分别下降28/10、32/12mmHg；术后3个月，空腹血糖从（6.6±0.2）mmol/L降至（6.0±0.2）mmol/L，胰岛素水平从（20.8±3.0）mU/L降至（9.3±2.5）mU/L，C肽水平从（5.3±0.6）μg/L降至（3.0±0.9）μg/L。另外，口服葡萄糖耐量试验2h血糖显著下降1.5mmol/L。血压和代谢指标与对照组比较差异无统计学意义[17]。提示RSD不仅能降低血压，还能改善血糖代谢和胰岛素敏感性。另外一项RSD研究对顽固性高血压合并重度睡眠呼吸暂停综合征疗效进行试验，入选10例高血压合并睡眠呼吸暂停的患者（其中男7例，女3例）行RSD，术后不改变降压药物方案，随访发现术后6个月时血压平均下降34/ 13mmHg；糖代谢也得到改善，餐后2h血糖由7.0mmol/L下降至6.4mmol/L，糖化血红蛋白由6.1%下降至5.6%，睡眠呼吸暂停指数从16.3次/h减少到4.5次/h[18]。该试验结果提示，RSD不仅可以降压，还能改善糖代谢，减轻睡眠呼吸暂停综合征的严重程度，并提出血压下降可能与睡眠呼吸暂停的改善有关。

近来的研究发现，多囊卵巢综合征（PCOS）是交感神经活化的一种状态，其严重性与活化程度呈正相关。Lara等[19]认为，卵巢功能一定程度下受交感神经系统控制，其活化导致了PCOS发生。Sverrisdóttir等[20]也指出，PCOS与交感神经活化有关。由此可认为RSD对交感神经活动的抑制对PCOS有有益影响。Schlaich等[21]报道，2例PCOS患者行RDN术后即时去甲肾上腺素流溢率分别降低5%和8%，术后3个月胰岛素敏感性分别提高20.9%和14.4%。进一步的试验将明确糖尿病患者肾去神经治疗对肾脏、视网膜和心血管的影响。

4.2 慢性心力衰竭 心力衰竭具有神经激素过度激活及容量超负荷的特点。神经体液的激活，尤其是交感神经系统的激活和慢性心脏衰竭患者的预后密切相关[22]。肾脏一直被视为慢性心力衰竭病理生理学的主要病变器官（心肾综合征）[23]。肾交感神经活性与心力衰竭关系的研究表明，肾交感神经过度活化降低了心房钠尿肽的尿钠排泄作用。月randt等[24]探讨了RSD对顽固性高血压患者合并左室肥厚和心功能不全的作用。入选64例患者，46例为RSD治疗（处理组），18例为对照组，结果显示处理组患者术后1、6个月血压分别下降了22.5/ 7.2mmHg和27.8/8.8mmHg，室间隔厚度从（14.1±1.9）mm分别降至（13.4±2.1）、（12.5±1.4）mm；同时左心室充盈压改善，等容舒张期时间缩短，与基线水平比较，射血分数显著提高[（63.1±8.1）%、（70.1±11.5）%]。提示RSD能逆转心室重构、改善心功能。RSD在降低顽固性高血压患者血压的同时，可以减轻左心室质量指数（即心脏重量）、减低心脏室壁厚度、提高LVEF、缩短等容舒张时间，有效改善心脏收缩和舒张功能，对改善左室肥大和心功能不全患者的预后有很大帮助。另外，研究还发现6例RSD“无反应者（指血压下降≤10mmHg）”中的5例也有左室肥厚的逆转，提示这种左室肥厚逆转独立于降血压效应，可能与降低全身的交感活性和胰岛素浓度有关。Davies等[25]报道了7例慢性心脏收缩功能不全患者（平均血压112/65mmHg）RSD治疗6个月的密切随访结果，所有患者症状和活动耐力均有改善（6min步行距离），术中、术后血压均无明显改变。

4.3 慢性肾脏疾病 大量证据表明，交感神经系统激活是慢性肾脏疾病肾功能丧失的重要原因[26]。肾功能不全与顽固性高血压互为因果，高血压控制不佳明显增加肾功能不全患者心血管方面的总体病死率。肾阻力指数（RRI）和尿蛋白增加是高血压终末器官损害和交感神经过度激活肾血管收缩的指标。因此肾去神经可能成为肾功能损害一个潜在的新的治疗策略。多项研究发现，RSD本身有肾脏保护效应，这种效应不依赖于血压降低[27-30]。肾去神经治疗后基底肾血流量显著增加，肾血流量的自动调节功能改善。在高血压大鼠中，肾去神经引起局部肾交感抑制，还可减少尿白蛋白排泄，降低肾小球硬化及足细胞损伤。在实验性肾小球肾炎大鼠中去神经大大减少蛋白尿、肾小球膜溶解、小动脉瘤的形成、肾小球Ⅳ型胶原的沉积和β生长因子的转化。该研究表明肾去神经治疗通过抗炎作用保护肾功能。Mahfoud等[31]报道了100例顽固性高血压患者RSD术对肾脏血流动力学及肾功能方面的影响，认为RSD可以有效降低血压，减少RRI和尿白蛋白水平，而对GFR和肾脏动脉结构几乎无影响，对肾脏血流动力学和肾功能的改善有积极作用。Hering等[32]报道15例3～4期慢性肾功能不全合并顽固性高血压RSD临床结果，显示RSD短期内治疗3～4期慢性肾病伴顽固性高血压患者安全、有效，更多恢复了生理性勺型血压。然而，目前RSD对于严重肾功能不全的患者治疗数据还很有限，尚需进一步积累。

4.4 抗心律失常作用 自主神经系统由交感神经和副交感神经组成，两者作用相互拮抗又相互协调。正常生理情况下，交感和副交感神经的紧张性活动处于一种复杂的动态平衡，共同调节着心脏的功能活动[33]。研究表明，肾脏去神经治疗可显著降低顽固性高血压患者的静息心率和PR间期[34]。高血压是心房颤动（简称房颤）发生和维持最重要的危险因素，RSD治疗顽固性高血压可能同时减少阵发性或持续性房颤的复发。Pokushalov等[35]报道了RSD和肺静脉隔离对有房颤史伴顽固性高血压患者的影响，结果表明RSD可有效降低顽固性高血压合并房颤病史患者的血压和减少房颤复发，对于房颤复发具有独立和积极的影响。2012年Ukena等[36]报道，RSD可有效治疗心功能不全伴埋藏式心脏复律除颤器电风暴，改善患者的心功能状况，在治疗同时并不会使患者本身的低血压降得更低。同时说明对于血压正常或低血压患者使用RSD治疗相关疾病是较为安全的，不会对患者产生负面影响。

5 展望

目前，临床上对于RSD治疗与交感神经过度活化相关疾病的研究只是冰山一角，关于该手术的具体机制及更广阔的临床应用前景尚需大量的研究来证实。从现有的研究成果来看，交感神经系统的活性增高及去甲肾上腺素的溢出，是高血压及相关疾病发生的一个“节点”，控制了这一“节点”，就控制了高血压及相关疾病。随着HTN-3 Symplicity研究（NCT01418261）的深入及Symplicity全球注册（NCT01534299）随访的开展[37]，相信高血压治疗的明天会更美好！

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2013-10-23）

（本文编辑：欧阳卿）

浙江省医学会临床科研基金项目计划（2013ZYC-B3）

312000 绍兴第二医院心内科（陈丽娜）；浙江大学医学院附属第一医院心内科（郑良荣）

陈丽娜，E-mail：linachensx@126.com