第一届国际咳嗽会议——咳嗽治疗药物研发和临床评价

罗 炜 关伟杰 赖克方

·会议纪要·

第一届国际咳嗽会议
——咳嗽治疗药物研发和临床评价

First international conference of cough-drug discovery and clinical evaluation on cough

罗 炜 关伟杰 赖克方

咳嗽； 治疗药物； 临床评价

第一届国际咳嗽会议(中国)于2013年11月7至9日在广州成功举办，本次会议由广州呼吸疾病研究所、呼吸疾病国家重点实验室和广州医科大学附属第一医院联合举办。中国工程院院士钟南山教授担任本次大会的主席，英国咳嗽论坛主席Kian Fan Chuang教授，美国咳嗽会议主席Peter Dicpinigaitis教授以及国内首部咳嗽诊治指南的起草者赖克方教授担任联合大会主席。来自全球各地近500名代表出席了此次会议。此次会议的成功举办标志着中国咳嗽研究水平迈上了一个新的台阶，及国际咳嗽领域同行对中国咳嗽研究的关注和认可。

本次会议是中国首次举办的以咳嗽为主题的大型国际学术交流会议。会议内容包括咳嗽的发生机制、常见与少见咳嗽病因、呼吸道病毒感染与咳嗽、咳嗽的治疗与临床研究方法、咳嗽诊治指南解读和咳嗽研究面临的挑战等8个专题。内容既有最前沿的基础研究, 也有临床诊治技术的最新进展,既有国人关注的空气污染与咳嗽的关系，也有新型咳嗽中药的研发情况。本次会议邀请了英国、美国、澳大利亚和日本等国的16位咳嗽研究及相关领域的顶尖专家以及多位国内咳嗽研究的领头人进行了28场精彩的学术报告，让与会者耳目一新，受益匪浅。国内钟南山教授作了慢性咳嗽少见病因、咳嗽敏感性检测及其变化的专题报告，赖克方教授介绍了中国咳嗽指南的共识与将来需要解决的问题，还有流行病学专家潘国伟教授所作的中国空气污染与慢性咳嗽的关系等报告，均受到了与会专家的高度关注和好评。本次会议面向全球征稿，并从众多稿件中选取了来自英国、美国、日本及国内等地的10篇优秀论文进行口头发言，近30篇论文进行壁报展示。为了更好的让国外同行了解我们国内咳嗽研究的最新成果，本次会议制作了以中国咳嗽研究历程为题的宣传海报，展现了国内从2001年起步至今12年来在慢性咳嗽方面的基础和临床研究成果、咳嗽诊治指南的制订及推广和国内咳嗽研究团队的情况。会后宣讲者和与会者同行进行了广泛而深入的交流，并为日后的合作与交流奠定了基础。

现就此次会议中有关咳嗽治疗药物研发和临床评价专题报告中的主要内容作一简要介绍。

一、咳嗽的评价与监测新进展

英国伦敦国王学院Surinder Birring教授的专题为“咳嗽的检测与监测新进展：何为研究终点？”。该专题研究主要围绕视觉模拟评分(visual analogue scale, VAS)、生活质量评分(quality of life, QoL)、咳嗽频率和咳嗽敏感性这四个咳嗽评估指标进行。咳嗽严重程度的评估作用在于能评估疗效和了解咳嗽对患者造成的不利影响。严重程度评估通常包括三个方面：频率、强度和影响，均可以通过问诊获得相关的信息，但是结果并不客观，医师有时也会对患者的回答作出错误的判断。VAS使用方便，2周内重复性好，应答率高，但是有效性不如QoL。QoL包括若干种问卷，例如Leicester咳嗽问卷(Leicester cough questionnaire, LCQ)，其内容涵盖了生理、心理和社会活动方面，重复性好、应答率高。咳嗽生活质量问卷(cough quality of life questionnaire, CQLQ)目前也得到一定的应用。PC-QoL-8调查表需要家长回答问题、可重复性好、应答率高。然而咳嗽监测仪才是最为可靠的工具，目前已有Leicester咳嗽监测仪问世，其敏感度、特异度、重复性高，容易获得结果。VitaloJak监测仪同样可靠、不漏记录咳嗽次数，现已应用于临床研究中。咳嗽敏感性测试通过人工给予辣椒素、柠檬酸等化学刺激物，然后测定引起一定次数咳嗽所需要的最低刺激物浓度，虽然具有可重复性、客观性、安全方便的优点，但在可靠性方面仍不如咳嗽监测仪。

二、新型咳嗽中药的研究进展

中山大学的苏薇薇教授介绍了源自中药创新镇咳药物的研究进展。苏薇薇教授课题组采用中药谱效学筛选策略，成功筛选出S07为化橘红的核心镇咳活性成分。动物实验显示S07具有显著的镇咳作用，对其作用机制进行研究，发现S07并非中枢镇咳药物，其镇咳作用亦不依赖于抑制C纤维神经肽释放和并非通过开放ATP-K+离子通道而起作用，然而它对机械刺激通过快适应肺牵拉受体(rapidly adaptingirritant receptors, RARs)引起的咳嗽具有抑制作用，提示RARs受体是其主要的作用靶点。通过对比莫吉斯坦、S07、可待因、左羟丙哌嗪对烟熏豚鼠咳嗽的影响，发现S07可以特异性地抑制P物质及NK1的表达，降低神经源性炎症水平。另外S07还具有较显著的抑制气道黏液高分泌和拮抗气道炎症的作用。系列的动物模型试验提示S07的安全性良好。目前S07的临床前实验研究已完成，准备进入药物临床试验阶段。

三、咳嗽治疗新进展

澳大利亚的Nicole Ryan博士介绍了慢性咳嗽治疗的最新研究进展。顽固性咳嗽多见于长期慢性干咳的中年妇女，常继发于上呼吸道感染，症状严重导致生活质量降低。其可能的发生机制包括气道特异性器质的自身免疫疾病、气道神经源性炎症、非反酸性胃食管反流和喉部感觉神经异常或高敏状态。目前认为喉部是咳嗽的触发点，研发相关治疗手段非常重要。非药物治疗方法包括物理性、心理性以及语言病理学治疗法。目前对症状改善的机制并不很明确，对喉部高敏的机制了解尚不够深入，也并不了解镇咳是否就等于对咳嗽减敏，因此很有必要作进一步的探讨。语言病理学疗法可以干预咳嗽反射的敏感性、咳嗽的频率以及咳嗽冲动，因此具有较好的应用前景。研究还发现顽固性慢性咳嗽在一定程度上和神经痛有很大的相似之处，因此可以使用拮抗神经疼痛的药物来治疗咳嗽，如Gabapentin、阿米替林、普瑞巴林。其中Gabapentin的临床试验表明，其对慢性难治性咳嗽患者的咳嗽严重程度、频率以及生活质量均有改善，采用Gabapentin可能是治疗顽固性咳嗽的重要手段。瞬时受体电位香草酸1(transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)和瞬时受体电位错蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1, TRPA1)的拮抗剂能抑制C纤维的功能，降低神经末梢的敏感性。动物实验显示TRPV1的拮抗剂V112220能显著减少咳嗽频率。TRPA1拮抗剂GRC-17536亦具有改善哮喘模型的气道炎症、支气管狭窄和咳嗽的作用，且安全性良好，目前正准备进行临床测试。

四、咳嗽高敏综合征治疗药物的研发

英国豪尔大学的Alyn Morice教授介绍了咳嗽高敏综合征的临床特征、发病机制及治疗药物的研发进展。咳嗽高敏综合征是对一类具有咳嗽高敏感性特征的不同临床情况的总称，在哮喘、慢性阻塞性肺病及囊性肺纤维化等呼吸疾病中，许多症状实际上由咳嗽高敏性而引起。因此咳嗽高敏综合征是单一临床整体，其发病机制尚不清楚。有多种因素均可导致咳嗽，例如病毒/细菌感染、外界刺激(如过敏原)、体内因素(如反流)。以反流为例，在肺巨噬细胞反流模型中发现，细胞中CD14与CD36的表达增强，可引起白介素-4(interleukin-4, IL-4)、白介素-5(interleukin-5, IL-5)、白介素-10(interleukin-10, IL-10)等表达的增加，从而导致嗜酸性粒细胞增加。通过应用Omalizumab治疗；分泌的IFN-γ增加则可引起中性粒细胞增加，通过LAS23治疗；肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)表达上调后又可引起神经元性炎症，其用薄荷醇治疗可能有一定效果。目前已经开发出若干具有抗反流作用的新型药物，包括Lasogabran、无抗菌作用的大环内酯类药物。其它药物如可可碱、沙利度胺以及AF-219。后者是P2X3的拮抗剂，据报道其效果非常显著，若能够在今后的临床试验中得到进一步的验证，那必将是里程碑式的进步。

(本文编辑：黄红稷)

罗 炜，关伟杰，赖克方. 第一届国际咳嗽会议——咳嗽治疗药物研发和临床评价[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2014， 7(5)： 582-583.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2014.05.027

国家自然科学基金国际会议(81270151)

510089 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸疾病研究所 广州医科大学附属第一医院

赖克方，Email: klai@163.com

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2014-08-27)