癫痫的遗传学研究进展

李 佳， 胡馨予综述， 胡国华审校

癫痫是一种常见病，据世界各国流行病学调查，其年发病率约为35/10万，患病率约为0.5%。全世界60亿人口中每年新发癫痫患者约210万，即每天有近6000例新的癫痫患者出现，而总的癫痫患者约3000万。我国每年有45万新癫痫患者出现，总数约为65万。癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾患，以脑部神经元过度发放所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常为特征。根据所侵犯神经元的部位和发放扩散的范围，功能失常可表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经功能等不同障碍，或兼而有之。

1 发病机制

癫痫的发病机制是长期以来癫痫研究的重点，虽然至今尚未取得突破性进展，但已阐明了许多重要问题，包括生化、免疫、遗传等变化。生化方面诸如引起神经元去极化而发生兴奋性突触后电位的兴奋性氨基酸;引起神经元超极化而发生抑制性突触后电位的抑制性氨基酸活力减弱或受体减少，也可使细胞兴奋性增强;钙通道开放致Ca2+异常内流、细胞内Ca2+积蓄，造成细胞坏死;免疫方面的异常如细胞免疫功能低下，体液免疫中IgA等缺乏均是癫痫发作的潜在原因;遗传在癫痫发病中的重要性，已从家系分析及脑电图研究中得到证实，癫痫的遗传也需要同时有获得性后天因素，现已证实癫痫的遗传多态性。分子生物学技术的发展，使癫痫的研究从表型转向基因型，导致神经元同步异常发放的离子异常跨膜转运就是由基因表达不正常所引起的。研究认为特发性癫痫的病因可能就是基因异常。癫痫发病机制方面虽有诸多发现，但没有一个能解释全部的癫痫发作，而多认为不同癫痫有不同的发病机制。

2 遗传基础

自1879年Grasset提出遗传因素是特发性癫痫的主要原因以来，经过70余年的争论，直到1951年Lennox对4231例癫痫和2万名亲属进行深入调查，发现不仅特发性癫痫家族发病率显著高于普通人群，继发性癫痫家族发病率也明显高于普通人群;特发性癫痫家族发病率远远高于继发性癫痫，且一级亲属显著高于二、三级亲属。此调查结果明确了遗传因素与癫痫发作有肯定的关系。之后的40余年里国内外学者进行了大量的流行病学调查、家系研究、双生子研究、生化和电生理研究，其结果与Lennox的发现基本一致。这些研究表明，特发性癫痫是具有家族遗传倾向的全身发作性疾病，约占各种类型癫痫总数的30%。近些年来，随着分子生物学技术的飞速发展和在医学领域的应用，癫痫的遗传学研究取得了本质性的突破，特别是近几年来癫痫的分子遗传学发展迅速。现已明确至少有10余个引起特发性癫痫的独特的染色体位点，相关基因经连锁分析后定位，几种致病基因已被克隆，且均与电压门控或配体门控离子通道亚单位有关［1］。

癫痫的遗传方式有单基因遗传和多基因遗传两种。癫痫发病既受遗传因素影响，又受环境因素影响。目前，单基因导致癫痫的研究取得重大进展，许多致病基因及连锁位点已被发现［2］。多基因导致的癫痫研究则进展缓慢，主要是因为遗传分析技术在研究多基因疾病发展过程中的应用问题尚未得到解决。

3 癫痫与致病基因

特发性癫痫的各种类型临床表现均不同，通过对癫痫家系的遗传学分析和分子遗传学研究，现已克隆多个与癫痫相关的致病基因，同时也有学者在癫痫家系中发现致病基因位点，但这些位点处相应的致病基因未被发现。

3.1 良性家族性新生儿惊厥

良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonatal seizures，BFNC)，是新生儿期发病的一种癫痫综合征，按表型和基因型不同分为良性家族性新生儿惊厥I型(BFNC1)和良性家族性新生儿惊厥II型(BFNC2)。至今国外已报道至少50余个家系，估计患病率为1/10万。BFNC1型临床特征是新生儿在出生后2～3 d发病，表现为部分性或全身性阵挛性抽搐，常伴呼吸暂停，EEG无特征性改变。除10%左右患儿发展为成人癫痫外，大多数于生后6 w左右自发性终止发作，不遗留神经系统后遗症和智力发育迟滞，预后良好。1989年Leppert对一BFNC家系进行基因连锁分析，在20号染色体长臂(20q13.3)上发现两个位点基因连锁。由于离子通道型受体-烟碱样乙酰胆碱受体α4型(CHRNA4)也定位在此区域，并且与神经系统疾病密切相关，Beck将其作为候选基因在一个与20q连锁的癫痫家系中检测到第5号外显子C-G点突变，结果导致原来的丝氨酸转变为终止密码子。这是在原发性癫痫中检测到的第1个神经元受体突变。近来研究发现 KCNQ2 也定位在 20q13.3［3］。KCNQ2［4］是一个电压门控性钾通道基因，它编码1个由844个氨基酸组成的蛋白质。KCNQ2主要在脑中表达，目前研究发现该基因有5种突变类型，包括1个缺失突变、1个插入突变、2个错义突变、2个移码突变和1个剪接位点突变。

BFNC2的受累患儿多在出生1 y内症状完全自行缓解。1991年Ryan在其一家系中发现致病基因与8q24连锁。Charliar等［5］研究发现另一电压门控性钾通道基因KCNQ3也定位在8q24，其cDNA编码由6个跨膜疏水区段和1个活化门区电压门控性钾通道。通过检测一个大的BFNC家系，发现在关键的活化门区有一个错义突变，这一突变与BFNC存在表型共分离。

3.2 良性家族性婴儿惊厥

良性家族性婴儿惊厥(benign familial infantile convulsions，BFIC)，多在4～8 m发病，表现为行为发育停滞、紫绀及全身肌张力高，伴一侧或两侧肢体震颤。发作期脑电图示源自后1/4，继而泛化的痫性放电，发作间期正常。无影像学异常。发作可自行停止，预后良好。最早由意大利学者报道，多名学者分别将其BFIC家系进行连锁分析，致病基因分别定位于 19q12-13.1［6］、16p12-q12［7］、2q24［8］，说明 BFIC 存在遗传异质性。但是目前该病致病基因尚未被克隆［9］。

3.3 青少年肌阵挛性癫痫

青少年肌阵挛性癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)是一种青春期始发的全身性特发性癫痫，是特发性全身性癫痫中最常见的类型之一，在全部癫痫儿童中占5% ～10%，占特发性全面性癫痫的23.3%～26%。该病多在睡醒后起病，表现为清醒状态下的肌阵挛、失神发作，可发展为全身性强直阵挛发作。发作时脑电图呈4～6 Hz的多棘波和棘-慢复合波［10］。Greeberg［11］对洛杉矶的24个家系进行连锁分析将本病基因定位在6p。Liu于1995年应用基因组扫描将一个JME家系连锁分析后将其致病基因定位于6p21.2-6p11，Elmslie在其34个家系中将基因定位于15q14。而后相继发现JME可能与 GABRA1(编码 GABAA受体 α-1亚基)［12］、BRD2(编码转录调节因子)［13］、EFHC1(编码一个钙结合模体)［14］等基因突变有关。

3.4 进行性肌阵挛性癫痫

进行性肌阵挛性癫痫(progressive myoclonus epilepsy，PME)是一组少见的癫痫综合征，呈常染色体隐性遗传，发病比例约占癫痫患者的1%。主要包括以下几种类型:(1)Lafora病:最早在1911年由西班牙神经病学家Gonzalo Lafora［15］描述，主要表现为癫痫、肌阵挛和痴呆。患者出生时正常，多于8.5～18.5岁发病。首发症状多为强直阵挛发作，后期癫痫难以控制，呈现癫痫持续状态。肌阵挛在病程初期不严重，随病程进展而加重。同时伴有精神异常和进展迅速的痴呆。病程进展快，多在发病后10 y死亡。目前发现的两个致病基因分别定位于染色体6q24(EPM2A、Laforin基因)［16］和6p22(EPM2B基因)［17］分别编码酪氨酸磷酸酶和 F3泛素蛋白连接酶，参与调节糖代谢及神经元突触传导。也有患者无以上两个基因突变但表现为Lafora病的临床特点，提示该病有其他基因突变可能。(2)Unverricht-Lundborg病:最早由Unverricht和Lundborg描述，是PME中最常见的一个类型。芬兰的患病率为4/10万，发病率为每年1∶20 000。世界范围内的发病率和患病率尚无统计数据。该病多在5～15岁发病，首发症状多为刺激诱发的肌阵挛或强直阵挛发作。智力损伤较轻。致病基因在上世纪90年代被定位克隆，称为EPM1或CSTB基因，该基因编码一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，位于21q22.3。CSTB基因的启动子区有一段不稳定扩增的12核苷酸序列(5’-CCCCGCCCCGCG-3’)正常情况下重复2到3次，而在患者中至少重复30次以上(目前发现的最多的重复数为125次)［18］。这是CSTB基因最常见的突变类型，约90%的患者等位基因发生这一突变。(3)神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL):是一组以脑、视网膜萎缩，自体脂褐质色素在中枢神经系统和其他器官组织的沉积为特征的溶酶体贮积病。分为婴儿型、青少年型及成年型。已报道的致病基因分别为 TPP1，定位于 11p15，编码溶酶体酶(TTP1)［19］;CLNA3位于16号染色体短臂，该基因编码一种有438个氨基酸的蛋白质但其功能目前尚未明确［20］。(4)涎酸贮积症，分两型，I型又称樱桃红斑肌阵挛综合征，在青年或成年期起病，表现为单纯的意向性或动作性肌阵挛。进展缓慢，特征是患者视力逐渐下降，眼底可见樱桃红斑，II型又称半乳糖唾液酸苷贮积症，发病年龄从婴儿期至青少年期。除肌阵挛外，还常伴粗糙面容、角膜混浊和肝肿大等。该病致病基因位于6p21.3，称为NEU1，编码唾液酸酶或神经氨酸酶，该酶缺失和功能异常可导致低聚糖在体内细胞中贮积。

3.5 良性成人家族性肌阵挛癫痫

1991年Ysauda［21］报道了两个日本家系，共同表现为具有常染色体显性遗传的四肢远端震颤和偶发的癫痫强直-阵挛发作，从而首次提出了良性成人家族性肌阵挛癫痫(benign adult familial myoclonic epilepsy，BAFME)这一概念。主要临床特点为:(1)成年起病，出现四肢远端动作性肌阵挛或震颤，服用抗癫痫药有效，有部分病例可同时出现全身性强直阵挛发作。(2)非进行性病程，不伴有共济失调及痴呆。(3)常染色体显性遗传。(4)神经电生理检查提示肌阵挛或震颤来源于大脑皮质，具有明显的临床异质性和遗传异质性。1999年Mikami［22］使用连锁分析的方法将其致病基因定位于8q23.3-24.1，欧洲家系的基因被定位于2p11-q12.2［23］。2006年，我国邓飞燕等通过对一BFAME家系的遗传学分析，将致病基因定位于10p15，对应短臂2-8M区段。2010年Depienne等［24］将一法国FCMTE家系通过基因连锁分析定位于 5p15.31-p15。2012年 Yeetong等［25］对一泰国 BAFME家系定位在3q26.32-3q28。目前致病基因尚未被克隆。

3.6 伴发热惊厥的全面性癫痫

伴发热惊厥的全面性癫痫(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是一种有多种发作形式的原发性癫痫，临床特征为6岁前为典型的热性惊厥，6岁后可伴无热强直-阵挛发作、肌阵挛发作以及肌强直性发作等，常伴智能障碍，预后差。Wallace［26］应用连锁分析技术，将该病致病基因定位于8q13-21 和 19q13.1，而 Baulac［27］将该基因定位在2q21-q33。Nakayama［28］对1个日本家系进行非参数分析和传递不平衡试验，将疾病基因定位于5q14-15。

目前发现了4个与GEFS+相关的基因，分别编码钠离子通道 α1亚单位、α2亚单位和 β1亚单位的 SCN1A基因［29］、SCN2A 基因和 SCN1B 基因［30］及编码 γ 氨基丁酸(GABA)A受体γ2亚单位的GABRG2基因。SCN1A是目前对GEFS+最重要的基因，SCN1A突变后电压依赖性门控钠离子通道发生改变从而致细胞兴奋性增高，还有研究发现SCN1A的另外一种突变会使钠通道失活减少。神经元钠通道包括一个大的α亚单位和两个较小的β亚单位，单独的α亚单位就具有正常通道活性功能，但钠通道的失活需要β亚单位调节。SCN1B的突变使细胞外氨基末端基序结构改变，引起细胞外区域继发性结构改变，导致该基因表达减弱，钠通道失活及失活后恢复均减慢，引起持续的钠内流，神经元兴奋性增高而诱发癫痫。

3.7 青少年失神癫痫

青少年失神癫痫(juvenile absence epilepsy，JAE)发生于青春期，主要表现为失神和肌阵挛，家系研究发现多数发作类型为肌阵挛或失神或两者均有。家系遗传学分析将其定位于3q26，Haug［31］发现在该家系中编码电压门控性氯离子通道的基因CLCN2存在杂合突变(G715E)。

3.8 儿童失神癫痫

儿童失神癫痫(childhood absence epilepsy，CAE)在少年期起病，以典型失神为主要发作类型的特发性全身性癫痫综合征。16岁以下的儿童中，CAE的发病率为1.9～8/10万左右，占所有儿童癫痫的8% ～15%。该病在6～7岁发生，发作时呈不同程度的持续性朦胧状态或只有反应迟钝，严重时可由缄默不语、少动、定向力丧失、认知障碍等。发作时脑电图呈持续性双侧同步对称的3 Hz棘慢波综合(典型失神)或持续弥漫性高波幅1～4 Hz不规则棘慢波、多棘慢波或慢波(不典型失神)。近年的一些研究将位于8q24.3的JH8(jerky homologuea human on chromosome 8)列为CAE的候选基因。Liang［32］对中国汉族人口100个CAE患者和191个正常对照组的CACNA1H基因的6～12外显子测序，支持CACNA1H可能是中国汉族人口中CAE的一个重要的易患基因。Fong［33］报道的儿童失神癫痫伴强直阵挛发作患者致病基因与染色体8q24连锁，Everett［34］研究发现CLCN2可能是CAE的一个易感基因。

3.9 觉醒时全身强直阵挛型癫痫

觉醒时全身强直阵挛型癫痫(epilepsy with grand mal seizures on awakening，EGMA)，表现为睡醒时全面性强直-阵挛发作(GTCS)，白天发作时间并不固定。影响患者睡眠，导致患者睡眠减少、不稳定和容易受到干扰。Haug等［35］在2个家系中将致病基因定位于3号染色体上的CLCN2，而CLCN2基因靠近剪切位点的第2个内含子上出现11个碱基缺失。

3.10 常染色体显性夜间发作性额叶癫痫

常染色体显性夜间发作性额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)，是1995 年由Scheffer首次报道，其特征是夜间短暂性反复发作的部分运动发作，多在浅睡眠时发生。发病年龄以儿童多见，但成人也可发病。常有发作先兆，出现喘息和发声，发作时患者往往清醒，少数患者有感觉丧失。发作时脑电图缺乏癫痫的典型特征。Philips［36］用连锁分析检测一个澳大利亚家系，将致病基因定位在20q13.3，通过分析发现神经烟碱样乙酰胆碱受体CHRNA4的点突变是导致ADNFLE的原因［37］，Scheffer通过PCRSSCP结合测序，在患者5号外显子中检测到C→T错义突变，使248位丝氨酸转为苯丙氨酸。此突变可能导致离子通道核心构象改变，降低钠和钾的电导。在一挪威家系发现插入突变，在776bp处插入密码子GCT，引起亮氨酸插入，导致受体对钙离子通透性下降。Scheffer［38］报道第2个ADNFLE基因位点，位于15q24，接近乙酰胆碱受体亚单位丛集区，这提示兴奋性分子的遗传缺陷与癫痫有关。Gam bardella［39］对1个意大利家系进行连锁分析后将疾病基因定位于1p21-q24。烟碱样乙酰胆碱受体B2亚单位基因(CHRNB2)位于该区域。Phillips［40］对一个苏格兰ENFL3家系进行测序分析，在CHRNB2基因M2区发现了1个G→A(G1025A)的碱基置换。

3.11 家族性外侧颞叶癫痫与LGI1

家族性外侧颞叶癫痫(Familial lateral temporal lobe epilepsy，FLTLE)的症状包括有听觉和视觉幻觉的单纯性部分发作。为常染色体显性遗传，发现一个致病基因为LGI1，定位于10q22-24［41］，该基因编码的蛋白质具有丰富的亮氨酸重复域。LG11是目前发现的第1个导致癫痫的非离子通道基因。

3.12 伴病灶变化的家族性部分性发作癫痫

伴病灶变化的家族性部分性发作癫痫(familiar partial epilepsy with variable foci，FPEVF)，临床表现复杂，癫痫发作部位有变化，部分患者表现为夜间发作的额叶起源的癫痫，脑电图偶见额-颞区棘波;部分患者表现为夜间或白天发作的颞叶起源的癫痫;而一些患者额叶颞叶发作并存。病情轻重也有改变，多数患者对治疗反应较好，没有脑结构损害和持续的神经功能障碍，呈常染色体显性遗传。1998年Schdffer将致病基因位在2号染色体。而1999年Xiong［42］对两个法国家系进行研究，候选位点定位于22q11-q12。突触蛋白Ⅲ和酪氨酸/色氨酸单加氧酶激动蛋白基因位于该候选区域，突触蛋白Ⅲ编码的蛋白与突触囊泡调节神经递质的释放有关，色氨酸单加氧酶激动蛋白基因编码一种脑特殊蛋白质，其作用是控制脑内信号发送和递质释放。故突触蛋白Ⅲ和色氨酸单加氧酶激动蛋白基因可作为该病的候选基因。

综上，遗传因素是导致癫痫的重要原因，现已发现十余个癫痫的致病基因。其中大部分编码离子通道，包括:电压门控性钾离子通道KCNQ2和KCNQ3;钠离子通道SCN1A、SCN2A和SCN1B;氯离子通道CLCN2;配体门控性离子通道CHRNA4、CHRNB2、CABRG2和 GABRA1。非离子通道基因也导致癫痫，包括G-蛋白偶联受体及一些尚未明确蛋白质功能的基因。但尽管目前在寻找导致癫痫致病基因方面取得了重大进展，但这些基因仅导致了一小部分遗传性癫痫的发生。未来研究的重点仍放在继续寻找和发现新的癫痫致病基因和突变位点及其突变功能特性的研究方面。

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