功能性胃肠病与胃肠道黏膜炎症和免疫

侯陈凤陈建永潘 锋

1浙江中医药大学 杭州 310053 2浙江中医药大学附属中西医结合医院消化内科

功能性胃肠病与胃肠道黏膜炎症和免疫

侯陈凤1陈建永2潘 锋2

1浙江中医药大学 杭州 310053 2浙江中医药大学附属中西医结合医院消化内科

功能性胃肠病，黏膜炎症，免疫激活

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）是应用生化、影像学和内镜等检查未发现器质性病变，或不能以器质性疾病解释症状的一组以消化系统症状为临床表现的胃肠道症候群，主要包括功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）和肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）。其发病机制尚不清楚，胃肠动力障碍、内脏高敏感性、免疫激活、脑肠轴功能紊乱、精神心理因素等因素在FGIDs的发病和进展中有重要作用[1-2]。胃肠道感染和黏膜炎症作为FGIDs发病的诱因，近年来备受关注。本文以IBS和FD为代表，对胃肠道黏膜和免疫在FGIDs发病机制中的作用综述如下。

1 FGIDs患者存在黏膜炎症

郭建强等[3]对符合FD诊断的患者予胃及十二指肠黏膜活检行HE病理学检查和甲苯胺蓝染色，认为胃十二指肠黏膜的慢性炎症可能是FD发生的病理学基础之一，FD发病可能与胃底及胃体肥大细胞活化有关。研究表明，部分符合罗马Ⅲ诊断标准的IBS患者可能存在轻微黏膜炎症、免疫细胞浸润和免疫激活，导致包括如肥大细胞、巨噬细胞和内分泌细胞等炎症细胞和免疫细胞的增殖[4-5]。除了炎症细胞和免疫细胞发生变异，这些细胞释放的细胞因子也发生改变。根据在炎症反应中的作用不同，细胞因子可以分为前炎性介质和后炎性介质，前者包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等等，后者包括IL-4、IL-10、IL-13等。Ohman等[2]指出各种前炎症细胞因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6在IBS的发展中起重要作用。而Kindt等[6]发现在FGIDs患者中炎症反应主要与抗炎性细胞因子，如IL-5和IL-13相关，而前炎性细胞因子并没有明显改变。

2 FGIDs与黏膜炎症的相关因素

2.1感 染 2007年美国消化疾病周刊报道[7]，胃肠道感染如志贺菌感染、沙门菌感染等为FGIDs的危险因素。亦有资料显示1/3的IBS或FD患者症状出现于急性肠道感染之后，急性肠道感染后有1/4的患者表现出IBS样或消化不良样症状。与健康对照组比较，感染后IBS患者肠道存在轻度炎症，表现为上皮内淋巴细胞与固有膜淋巴细胞数量增加[8]。目前对幽门螺杆菌（H.pylori）感染是否与FD有关存在很大争议。研究[9]认为幽门螺杆菌可能影响胃上皮细胞的增殖和凋亡的平衡，从而影响胃黏膜的完整性，导致消化不良症状的产生。大量研究证实，多数慢性Hp感染者并无症状，根除Hp可使部分FD患者的症状改善。

2.2精神心理因素 抑郁是IBS最常见的精神心理障碍[10]。精神心理因素是否与黏膜炎症有直接关系目前尚无确切证据。近年的研究倾向于认为抑郁症与免疫激活引起的炎症介质分泌增多有关，进而引起中枢神经系统功能改变[11]。由免疫细胞分泌的细胞因子是炎症介质的重要组成，细胞因子的表达在许多精神疾病中是异常的[12]。

研究认为，IL-6是反应抑郁严重程度的重要生物学标志[13-15]。Blume等[13]研究证实，在抑郁症患者中，不仅存在免疫抑制，例如减轻自然杀伤细胞的细胞毒性，而且存在免疫亢进，如C反应蛋白、IL-6和TNF-α的增加；Howren等[16]对抑郁症和炎性因子的关系进行的大量数据的meta分析表明，抑郁症的程度与CRP、IL-1和IL-6的数量成正相关；Yildirim等[17]认为免疫系统能够感知不同的精神和身体压力，导致许多炎性细胞因子包括IL-6分泌的增加。IL-6是一种强大的肾上腺激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的调控因子，CRH的增加可导致抑郁症的发病。这种IL-6和下丘脑-垂体-肾上腺轴的正反馈路径可导致它们之间相互激活并维持抑郁状态。IBS患者用精神疗法后胃肠症状得到改善，可以证明胃肠系统和精神心理状态间有密切关系[14]。

2.3其 他 一部分IBS患者的症状会因饮食诱发或加重。食物过敏反应在不同部位的黏膜引起炎症细胞浸润和活化，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞及肠上皮细胞等均参与胃肠道的过敏性炎症反应[15]。正常菌群是黏膜和全身系统免疫的重要组成，IBS患者肠道黏膜持续低度炎症还可能与肠道菌群失调有关。研究发现IBS患者存在肠道菌群数量的增减和比例失调及菌种的变化，链球菌属、红球菌属以及其他放线菌目成倍增加或减少；肠道微生物中还可检出大量真菌[16]。遗传因素在黏膜炎症中也起重要作用。Macsharry等[17]发现IBS患者黏膜IL-8、CXCL-9及CCL-2等趋化因子分泌减少，提示IBS患者可能有趋化因子释放受损的遗传倾向，使其对肠腔内的抗原刺激的免疫应答改变而导致黏膜的低度炎症及全身免疫激活。IL-10是一种对下调免疫感应有重要作用的抑炎因子，Chan等[18]发现IBS患者高产量IL-10基因型表达率较正常对照组显著降低。

3 黏膜炎症在FGIDs发病中的作用

由炎症介质介导的FGIDs的发病机制目前尚不明确。研究显示，尽管肠道炎症反应和免疫激活仅存在于肠黏膜，但由巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞释放的大量炎症因子可作用于肠道平滑肌、肠神经系统和Cajal间质细胞，影响胃肠道动力和内脏感觉功能。

3.1黏膜炎症与胃肠道平滑肌 腹部外科手术可引起肠道炎症免疫，导致术后功能性胃肠病的发生[19]。胃电图（EGG）是通过放置在腹部表面的电极检测胃肠平滑肌电活动的一种非侵入性检查方法，Maruna等[20]用胃电图分别检测开腹胆囊切除术和腹腔镜下胆囊切除术的患者，发现胃肠动力障碍与全身炎症反应有关。进一步的观察表明IL-6的浓度与胃肠功能障碍的程度呈正相关，随着IL-6浓度的降低，胃肠动力逐渐恢复。另一个研究发现IL-6可引起离体豚鼠近端结肠平滑肌收缩，收缩的幅度和频率对IL-6呈浓度依赖性（20，40，80μg/L）；IL-6对平滑肌的作用主要通过肠神经元介导[21]。这些相互矛盾的结果可能归因于IL-6作用于肠平滑肌的浓度不同。

近年来，一些研究者发现神经元的应答、Ca2+通道的开放时间和平滑肌组织的振幅与其暴露于IL-1β的浓度相关[22]。当IL-1β在活体平滑肌的浓度从10～9mol/L上升到10～8mol/L时，Ca2+通道的开放率从17.3%上升到24.7%；IL-1β可能直接作用于胃肠平滑肌细胞膜的Ca2+通道，从而影响胃肠运动功能。

3.2黏膜炎症与Cajal间质细胞 Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃肠道的起搏细胞，是产生慢波活动的基础，对电活动的产生和胃肠动力的调节起重要作用。由胃肠道免疫性炎症诱导的ICC损伤受到越来越多的关注，胃肠道炎症可导致肠道ICC数量减少、超微结构损害、网络中断、电慢波产生、传导和神经传递障碍，从而引起胃肠动力障碍[23]。ICC主要与肥大细胞和巨噬细胞关系密切，研究表明肥大细胞可以合成不同的细胞因子，其释放的ILs、IFNs和TNFs可使巨噬细胞与白细胞串联，诱导局部炎症细胞浸润[24]。巨噬细胞渗入肠肌间神经丛，淋巴细胞进入肌肉组织，与ICC紧密接触。ICC的炎症亦可引起细胞超微结构的异常变化和失去电活动的同步性[24-25]。在感染旋毛虫的小鼠空肠模型中，ICC的突起部分损伤，ICC和平滑肌细胞及神经元细胞之间的连接中断并减少[26]。早期研究发现，在慢性抑郁症大鼠模型中可以发现ICC的形态学发生改变，可能导致ICC与肠神经系统连接的异常，并损伤由ICC介导的小肠平滑肌的收缩功能[27]。ICC的改变是FGIDs胃肠动力异常病理生理学改变的原因。因此，我们假设炎症细胞因子可通过损伤ICC的功能而诱导FGIDs的发生。

3.3黏膜炎症与肠神经系统 肥大细胞在感染后IBS的胃肠道中起一定作用。肥大细胞通过识别威胁机体的外源性因子，将信号传导到肠神经系统并启动防御反应[28]。中枢神经系统依靠肠道肥大细胞将化学信号传递至肠神经系统，肥大细胞脱颗粒，释放介质，并将中枢心理状态和消化道易激状态联系起来[29]。在感染部位肠管、肠道的感觉神经传入纤维-肥大细胞-肠神经系统之间的联系活性增强。

3.4黏膜炎症与肠道动力异常 近年来，大量的研究发现炎症因子对胃肠动力有重要影响。胃肠道的免疫细胞浸润是一些胃肠动力疾病的主要组织学改变，免疫细胞释放的炎症介质可介导胃肠动力改变[8]。在IBS患者的胃肠动力障碍区域，虽不能观察到组织病理学的改变，但可以发现IL-6增多[30]。一项对胃食管反流病的研究表明，当食管上皮细胞与胃酸接触后，大量的IL-1β和IL-6产生，减少食管肌肉收缩[31]。在小鼠肠道线虫感染的模型中，Th2型免疫应答主要与保护性免疫相关。Th2细胞因子，包括IL-4和IL-3，在感染的急性阶段急剧增加，促进T细胞的发展，增强肠道肌肉收缩，从而加快蠕虫的排出[32]。

3.5黏膜炎症与内脏高敏感性 黏膜炎症是内脏高敏感性的重要因素之一。迟雁等[33]研究内脏高敏感性和炎症间的相互作用，发现慢性内脏高敏感性的大鼠结肠中IL-1β和TNF-α的表达水平较对照组高。前炎性细胞因子使外周的伤害感受器变得敏感，因此这些细胞因子水平的升高是导致内脏高敏感性的重要原因。一些研究者认为肥大细胞浸润到黏膜神经周围可导致IBS患者腹痛的发生[3]。随后的动物实验也证实肥大细胞可以刺激过敏的神经元，产生相应的症状。其具体的机制与一种最近被识别的细胞黏附分子1（cell adhesion molecule-1，CADM1）有关，CADM1可以通过不同的细胞类型表达，促进神经或平滑肌和肥大细胞间的连接。肥大细胞、神经和平滑肌细胞相互作用，使神经对刺激的敏感性增高，增加平滑肌的收缩。因此，该作用是形成IBS症状的原因之一[34]。

4 结语

尽管FGIDs被认为缺少肠道器质性改变，但越来越多的研究证实了FGIDs患者存在肠道炎症细胞浸润，感染、精神心理因素、肠道菌群失调、遗传等因素可诱发肠道的炎症反应和免疫激活，通过释放的大量炎症因子作用于胃肠平滑肌、肠神经系统和Cajal间质细胞，影响胃肠道的动力和内脏的敏感性，但其具体作用机制有待进一步研究。

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2013-09-21

修回日期：2013-11-29

陈建永，Tel：0571-56109761；E-mail：chenjy@medmail.com.cn