肝泰合剂联合射频消融治疗原发性肝癌疗效分析

林建军，金昌男，吴德丰，沈锐潮，吴均政，郑启忠，常建东，郭争捷，廖良忠

1.福建中医药大学附属厦门市中医院肝病中心肝外科（厦门361009）

2.美国纽约大学西奈山医学院药理和系统治疗系

大多数原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者由于受肿瘤的部位、大小、数目、血管和肝外转移及患者全身状况的影响，不适合手术切除。射频消融（radiofrequency ablation，RFA）为一种经皮穿刺多极针射频消融技术，为不宜手术的患者提供了一种新的微创治疗手段。2009年6月—2011年6月，我们在围手术期配合肝泰合剂治疗HCC，取得较好的临床疗效，总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组共74例，中医辨证属于肝郁脾虚证，Karnofsky评分≥60分，预计生存期≥3个月，均行肝穿病理检查确诊。根据随机数字表法分为两组，治疗组38例，男20例，女18例；年龄32～68岁，平均（50.6±4.5）岁。肝功能Child分级A级24例，B级14例。肿瘤大小（1.3～6.1）cm，平均（3.7±0.7）cm。其中≤3 cm病灶数20个，＞3 cm的病灶数18个。对照组36例，男19例，女17例；年龄28～70岁，平均（49.3±5.3）岁。肝功能Child分级A级23例，B级13例。肿瘤大小（1.2～5.9）cm，平均（3.6±0.8）cm。其中≤3 cm病灶数19个，＞3 cm的病灶数17个。经方差齐性检验，两组性别、年龄、肝功能分级、肿瘤大小、肿瘤病灶数目等有可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 术前7 d，对照组口服还原型谷胱甘肽片1200 mg/d，治疗组口服肝泰合剂。肝泰合剂由厦门市中医院药厂制剂室生产（批号20090425），由柴胡、绞股兰、白术、茯苓、白芍、枳壳、半枝莲、白花蛇舌草、半边莲、九节茶、薏苡仁、甘草组成。将上药合并煎煮，文火煎熬2遍，每遍30 min。过滤，滤液经加工配制成含生药量1 g/mL。100 mL/瓶，分装，高温灭菌。早晚分2次温服，日1瓶。

两组均采用超声引导下经皮肝穿刺射频消融治疗，术前例行超声检查、超声造影及CT或MRI检查，确认HCC部位、大小、数目及肿瘤边缘，毗邻脏器，制定方案。射频消融治疗采用美国RITA射频肿瘤消融系统1500型，主机能量设置为150 W，温度设置为105℃，RF发生器频率为460 kHz。电极针为14 G套针，内套针顶端9根细针电极呈伞状，可在肿瘤内展开，并形成一球形空间。通电后电极针能将射频热能均匀播散到肿瘤组织内，形成热凝固的球形灶，直径达2.0～5.0 cm。超声引导仪器为ACUSON 512XP/10c ART彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.5～4.0 MHz。治疗范围必须完全覆盖癌灶并超出癌灶周边0.5～1.0 cm以上，对较大肿瘤采用多个球体重叠覆盖方式解决。术后给予静滴极化液、维生素C、维生素B6护肝，继续服用中、西药物，连续3周为1疗程。治疗过程中均未接受放、化疗等其他抗肿瘤治疗。

1.3 观察指标 射频治疗前、后1周采用半定量积分法观察中医临床主症积分，采用经皮肝脏组织穿刺检查癌旁组织的炎症分级、纤维化分期。入院后检查血常规、肝肾功能、甲胎蛋白定量，肝脏CT或MRI等。术后7 d复查血常规、肝肾功能、甲胎蛋白定量，术后1个月复查肝脏CT或MRI等。

细胞免疫指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK）变化：射频治疗前1周内及射频治疗后1个月采集外周肘静脉血0.5 mL，使用流式细胞仪，检测T淋巴细胞亚群及NK细胞活性。定期随访，直至患者死亡或随访截止日期2013年6月，随访截止日期事件未发生或失访计为删除病例。

1.4 疗效评定 根据WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化或稳定（NC）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR）。应用CT或MRI检测瘤体最大直径。

1.5 统计学方法 计量资料用(x±s)表示，采用t检验，计数资料用χ2检验。以P＜0.05为显著性差异标准。

2 结果

2.1 肿瘤瘤体大小变化 治疗组和对照组的CR、PR、NC、PD分别为3例、24例、6例、5例和1例、20例、9例、6例，治疗组治疗有效率（CR+PR）为71.05%，显著优于对照组的58.33%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗后肿瘤瘤体大小变化比较（n，%）

2.2 中医主症疗效 治疗后治疗组病人的肝区疼痛、发热、乏力、纳呆、黄疸等症状改善程度，治疗组优于对照组（P＜0.01），但腹胀症状的改善不明显，治疗组与对照组无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗后临床主症疗效比较（n，%）

2.3 肝功能变化：治疗组治疗后肝功与治疗前相比没有明显加重；但对照组治疗后肝功能除ALB外ALT、AST、TBIL均加重（P＜0.01）。治疗后治疗组肝功能（ALT、AST、ALB、TBIL）改善程度优于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较(n,±s)

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较(n,±s)

注：与本组治疗前比较,a P＜0.01;与对照组治疗后比较,b P＜0.01

组别治疗组38 n对照组36治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（IU/L）58.0±29.4 69.1±20.5b 62.0±26.3 106.5±28.7a AST（IU/L）73.8±31.9 76.2±29.3b 72.6±30.4 94.4±29.1a ALB（g/L）30.7±4.1 36.5±2.8a、b 30.3±3.9 32.8±3.7a TBIL(umol/L)34.3±5.6 36.8±3.3b 35.2±4.4 59.4±4.8a

2.4 甲胎蛋白定量、卡氏评分变化 两组治疗后AFP比治疗前均有显著的下降（P＜0.01），且治疗组治疗后AFP下降程度优于对照组（P＜0.01）；两组治疗后Karnofsky评分改善程度，治疗组明显优于对照组（P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者治疗前后AFP定量、Karnofsky评分变化比较(n,±s)

表4 两组患者治疗前后AFP定量、Karnofsky评分变化比较(n,±s)

注：与本组治疗前比较,a P＜0.01；与对照组治疗后比较,b P＜0.01

组别治疗组n 38对照组36治疗前治疗后治疗前治疗后AFP(μg/L)846.55±101.51 243.24±95.01a、b 824.50±122.30 531.30±102.41a Karnofsky评分（分）64.52±11.50 79.03±13.75a、b 65.67±11.04 66.67±15.01

2.5 免疫指标变化 治疗组治疗后除CD8+以外的各项免疫指标（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK）改善程度优于对照组（P＜0.01）。见表5。

2.6 肝组织炎症分级变化 两组病人治疗后肝脏的炎症状况均有显著改善，较轻的G1、G2级显著增加（P＜0.05），较重的G4级显著减少（P＜0.05）。治疗组总体炎症改善显著优于对照组，治疗组治疗后G3+G4比对照组治疗后有明显下降（P＜0.05）；显示肝泰合剂对于改善RFA后的肝组织炎症有良好的疗效。见表6。

2.7 肝纤维化分期变化 两组患者经过治疗，轻度肝纤维化的病例S2均有显著增加（P＜0.05），而重度肝纤维化的患者S4则显著减少（P＜0.05）。治疗组中重度肝纤维化改善显著优于对照组，治疗组治疗后S3+S4比对照组治疗后有明显下降（P＜0.05）；说明肝泰合剂对促使RFA治疗后的肝纤维化改善有显著的效果。见表7。

2.8 生存率 两组治疗后6个月生存率比较无显著性差异（P＞0.05），而12个月、24个月的生存率治疗组高于对照组，两组比较均有显著性差异（P＜0.05）。见表8。

2.9 不良反应 两组均未发生明显过敏、恶心呕吐等不良反应。

3 讨论

射频消融术中靶区局部温度迅速升高达60～115℃，使肿瘤组织及其周边的正常肝组织达到凝固性坏死，均会引起不同程度的肝细胞损伤，甚至导致严重的肝功能衰竭。在射频消融治疗前后对肝功能进行评估，在围手术期积极保护肝脏功能，加快肝功能恢复的速度，以免由于射频消融对肝功能的损害而导致严重并发症的发生，对提高患者生存质量十分重要。随着RFA技术的发展及临床疗效的不断提高，RFA已经成为HCC综合治疗中重要的治疗手段之一，特别是对小于3 cm的小肝癌，RFA治疗效果达到了与手术切除相似的效果[1]。RFA是一种安全可靠的局部HCC治疗方法，对直径＜3.0 cm肝癌的疗效已得到充分肯定。随着射频设备及治疗技术的进步，包括采用注射生理盐水、多支射频针和以数学球体覆盖公式设计治疗方案等，有效热凝固治疗范围能扩大至7.0 cm左右，临床上已开始应用于大肝癌治疗。但单纯RFA治疗大肝癌存在易残留和复发率较高等问题，对＞5 cm肝癌肿瘤，完全坏死率在24%～41%，肿瘤局部复发率达36.6%～47.8%，说明单纯RFA治疗大肝癌疗效仍欠佳。而且由于肝脏的大面积损伤，诱发的并发症居高。近年来大量开展了RAF的联合治疗，包括RFA联合肝动脉栓塞化疗，RFA联合肝内肿瘤酒精注射，RFA联合化疗，RFA联合HCC切除等，提高了HCC的疗效[2]。诸多联合治疗无疑对肝脏形成了二次打击，加重了肝脏的损伤和由此产生的并发症。故探讨应用中西医结合治疗方法，进一步提高RFA治疗大肝癌疗效，减少并发症，是亟待解决和重要的临床研究课题。

本研究38例HCC患者，经中医辨证采用了肝泰合剂联合RFA治疗，与另外36例单独使用RFA治疗的患者进行比较，并对两组疗效包括临床主症、肿瘤大小、肝功能和AFP定量、肝组织炎症、肝纤维化改善、免疫状态、生活质量和生存期进行了全面的评估。治疗组对实体瘤的疗效显著高于对照组，且治疗前后的病理显示治疗组对清除癌灶周围的癌组织比较彻底，多数病例治疗后癌周围的肝组织未见残留的癌细胞。这对于防止HCC的复发至关重要。两组治疗后甲胎蛋白均明显下降，且有显著性差异。治疗组的生活质量、卡氏评分显著优于对照组，说明肝泰合剂确实提高了RFA的疗效。联合使用肝泰合剂，显著改善了RFA治疗后的临床症状，肝功能迅速恢复，防止了肝功能的进一步损伤，提高了机体的免疫功能。尤其是肝泰合剂的联合使用，使肝脏中重度炎症的患者（G3+G4）减少了31.6%，转为轻度炎症，而单纯RFA治疗组仅19.4%中重度肝炎症的患者得到改善。肝纤维化可诱发HCC，HCC的产生又加重了肝的纤维化。肝纤维化不仅严重损伤肝功能，而且常常是不可逆的。能否缓解肝的纤维化，是观察治疗效果和预后的重要指标。使用肝泰合剂明显地改善了患者的肝纤维化程度，29%中重度肝纤维化的患者（S3+S4）得到了缓解，明显地好于单纯RFA治疗组的8.3%。生存率是评估各种治疗方法是否有效的最客观和最基本的指标，也是治疗的最终目的。对所有患者的追踪随访调查结果显示，肝泰合剂联合RFA治疗组12个月和24个月的生存率显著高于单纯RFA治疗，有十分显著的差别，有力地证实了肝泰合剂联合RFA治疗HCC有良好的效果。

表5 两组治疗前后免疫指标变化比较（%±s）

表5 两组治疗前后免疫指标变化比较（%±s）

注：与本组治疗前比较,a P＜0.01；与对照组治疗后比较,b P＜0.01

组别治疗组n 38对照组36治疗前治疗后治疗前治疗后CD3+57.43±8.26 64.48±5.11a、b 56.38±5.98 57.83±4.46 CD4+32.11±5.61 38.45±1.67a、b 32.18±5.65 34.93±3.97 CD8+25.52±2.94 24.90±3.43 24.12±1.34 25.97±1.92 CD4+/CD8+1.37±0.19 1.75±0.32a、b 1.43±0.17 1.44±0.08 NK 13.79±1.15 20.43±6.32a、b 13.89±1.21 14.56±5.02

表6 两组患者治疗前后肝组织炎症分级变化比较（n,%）

表7 两组患者治疗前后肝纤维化分期变化比较（n,%）

表8 两组患者生存率比较（n,%）

在中医学文献中并无“肝癌”的病名，根据其临床表现可归属于“肝积”、“癥积”、“积聚”、“臌胀”、“痞气”、“癖黄”等范畴。《医学心语》云：“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”毒邪侵袭使脏腑受损，气血阴阳失调，湿热、痰饮、瘀毒等病理产物遂生，积聚成患。可见邪毒入侵是HCC发生的致病主因。湿热瘀毒蕴结是HCC发生发展的关键病机，湿毒蕴热，热结血瘀，湿热瘀毒蓄积，日久质变，凝聚为癌毒，留滞于肝，形成瘤块。气血亏虚，湿热瘀毒蕴结更甚，从而形成恶性循环，使HCC容易复发，难以治愈。拟定疏肝健脾、清热化瘀的治法。肝泰合剂方中以柴胡、绞股兰为君药。柴胡具有疏肝理气；胶股兰味苦，性寒，归心、肝、肺、脾经，具有清热解毒之功效；白术、茯苓、半枝莲、白花蛇舌草、半边莲共为臣药；茯苓、白术具有益气健脾、燥湿利水之功效；半枝莲、白花蛇舌草、半边莲具有清热解毒之功效；茯苓、白术配伍柴胡具有疏肝理气，健脾和胃之功效。正如张仲景所云“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”半枝莲、白花蛇舌草、半边莲配伍胶股兰，具有清热解毒、扶正抗癌之功效；白芍、枳壳、九节茶、薏苡仁四药共为佐药；共奏疏肝理气、清热利水之功效；甘草为使药，调和诸药。我们的临床实践证明，肝泰合剂联合射频消融治疗HCC，不仅可以有效地消除肿瘤及残余癌细胞，防止肿瘤复发，而且可以促进射频消融治疗后肝功能的恢复，增强机体的细胞免疫功能，有效地防止了并发症的发生，是延缓失去手术治疗机会的中晚期HCC患者生存期的有效治疗方法之一。

[1]Lau WY,Lai EC.The current role of radiofrequency ablation in the management of hepatocellular carcinoma:a system atic review[J].Ann Surg,2009,249(1):20-25.

[2]Shah DR,Green S,Elliot A,et al.Current oncologic applications of radiofrequency ablation therapies[J].World J Gastrointest On⁃col,2013,5(4):71-80.