VEGF与COPD气道重塑的相关研究进展

王 璐宋 康陈 芳

1浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2浙江省中医院

VEGF与COPD气道重塑的相关研究进展

王 璐1宋 康2陈 芳2

1浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2浙江省中医院

慢性阻塞性；肺疾病；受体；血管内皮生长因子；血小板源性生长因子；气道重塑；贝伐单抗

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmo-nary disease，COPD）特征是持续存在、呈进行性发展的气流受限[1]。据统计，种族不同，COPD患病率从0.2%～37%不等，每10万人口死亡率3～111人不等且呈逐年递增趋势，预计到2020年COPD将上升为全球第三大死亡原因[2]。现就近年来VEGF与COPD气道重塑的相关研究进展作一综述。

1 COPD气道重塑的研究

气道重塑是COPD主要病理特点之一。主要发生在小气道（内径＜2mm），表现为杯状细胞增多，黏液分泌增加，小气道上皮重塑，进而出现管腔狭窄，气流受限[3]。但目前COPD气道重塑机制尚不明确，多数观点认为与慢性炎症反复刺激密切相关，常见的有蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制、自身免疫机制及氧化应激等[4]。近年来，国内外学者又提出新生血管机制。这种机制从血管系统特征出发，认为人体气道的血管系统具有较强的可塑性和延伸性。指出气道在有毒有害物质、感染等各种因素刺激下，会增加血管壁通透性和体液的渗出，从而引起气道管壁结构的变化，包括气道上皮组织化生、基底膜增厚、气道平滑肌细胞肥大增生、黏膜下新血管的形成、血管增加以及血管重塑等，进一步导致气管壁增厚、气道狭窄而气流受限。因此，新生血管和肺血管重构是发生在慢性气道疾病过程中，气道组织结构重塑的一个突出特点[5]。Zanini等[6]研究表明，血管新生是一个复杂的多阶段过程，涉及大量生长因子、细胞因子、趋化因子及酶，其中最重要的是生长因子，它连同炎症介质通过交感神经作用，可释放如P物质、神经激肽等神经肽使微血管扩张、充血，增加其通透性，诱导血浆外渗而形成管腔黏液栓，引起黏膜水肿、支气管壁增厚，进而导致气流受限甚至气道高反应性。

2 VEGF的研究

国内外研究认为，在血管新生和肺血管重构进程中，许多血管生成促进因子参与其中。其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）的重要一员，被认为是参与血管新生和重构的最重要的因子。VEGF基因家族的成员包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、胎盘生长因子（PlGF）和VEGF-F，它们通过特异性结合VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1（KDR）和VEGFR-3（FLT-4）这三种不同的酪氨酸激酶受体而发挥不同的生物学功能[7]。VEGF主要通过与血管内皮上的特异性受体结合，来完成促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能，同时VEGF能诱导内皮细胞生长、移位及血管渗漏，参与慢性炎症和血管生成，从而在COPD等气道重塑、气道高反应性疾病中起重要作用[8]。

3 VEGF水平和COPD发病的研究

实验证实，VEGF和COPD发病之间确实存在着千丝万缕的关联，且与发病程度成正相关。Kiers-zniewska-Stepień等[9]采用ELISA观察COPD患者血清中VEGF浓度，发现轻度患者血清中VEGF浓度增高；而重度患者血清中SVEGF R1显著增加。Siafakas等[10]对比正常人，发现长期缺氧的COPD患者，急性发作时血清VEGF水平显著增高，并指出VEGF可能会增加组织灌注和改善氧合来促进血管生成，进而影响气道重塑。Kristan等[11]通过分析28例COPD患者的诱导痰标本，比较缓解期和急性发作期患者痰标本中的VEGF的浓度，观察发现急性期吸烟患者较缓解期患者痰标本中的VEGF水平显著升高，且VEGF和FEV1之间呈显著负相关。此外还有文献表明，COPD所致的缺氧和IL-1α、IL-6等细胞因子能促进VEGF的表达，而IL-10、IL-13则下调其表达[12]。另外COPD疾病本身亦可导致病理性VEGF变化。

近年发现在COPD早期已经开始肺血管重构[13]。在GOLD 0期的COPD患者中，吸烟人群的气道活检标本显示，即便在无症状的慢阻肺患者，就已经存在气道黏膜血管增多，VEGF在上皮细胞和血管上皮细胞表达增多的现象[14]。Soltani等[15]也发现，无COPD的吸烟患者中，就存在网状基底膜的破损，气道上皮细胞反复损伤及VEGF的高表达的情况。所以在COPD早期就需要关注新生血管形成和肺血管重构现象，重视其对COPD气道重塑的影响。

4 VEGF促气道重塑的机制研究

据研究，存在于肺间质内的成纤维细胞和PDGF是调制肺微血管系统的主要物质[16]。其中PDGF是一个强有力的有丝分裂原，它及其受体主要为间质起源的细胞，包括成纤维细胞和血管平滑肌细胞（VSMC）的增殖、迁移和细胞外基质的合成发挥作用，来进行组织重塑和致纤维化[17]。而成纤维细胞作为终末分化细胞，亦可通过生产和降解细胞外基质，对不同程度的细胞变性、坏死、组织缺损以及修复有十分重要的作用。

目前已在这两者的信号通路方面有了较多的研究。Mukherjee等[18]通过研究表明，虽然目前对于成纤维细胞增殖的细胞内信号机制尚不完全清楚，除了存在复杂的磷酸化驱动信号转导途径，PDGF还具有类似Ca2+的信号功能，通过作用于IP3受体通路，诱导Ca2+释放，触发Ca2+波来提高fibronectin1和胶原蛋白A1的基因表达，促进人体肺成纤维细胞的增殖。Crestani等[19]在研究特发性肺纤维化信号通路时发现，PDGF能通过NOX4和活性氧依赖SMAD2/3的磷酸化诱导肌成纤维细胞增殖、分化、迁移及细胞外基质产生。Nakanishi等[16]认为，人体通过前列腺素E2PGE2）作用于前列腺素（E-EP）受体及激活PKA等多种信号转导通路，调节人肺成纤维细胞增殖和VEGF的释放。

因此，作为PDGF家族一员，VEGF主要也是通过血管内皮成纤维细胞增殖和基质分泌增加，来参与血管新生，促进气道重塑。Thomas等[20]提出VEGF通过结合VEGFR能促进血管内皮细胞增殖、分化，诱导血管渗漏和提高渗透性，进一步导致血管新生、气道重塑。amarghandian等[21]证实VEGF和VEGFR系统不仅能促进血管生成，而且能调节血管通透性，维持成人正常肺泡结构、抗损伤及组织修复。VEGF通过与特异性受体相结合，诱导BCL-2和A1这两种蛋白的表达来促进内皮细胞增殖、移位，增加毛细血管通透性，使血浆蛋白外渗，促进新血管形成，引起气道重塑。Lee等[22]认为VEGF作为透气性好、重塑性高的物质，极容易诱导过敏性炎症，刺激血管充血、水肿，使黏液分泌增加，上皮下纤维化，树突状细胞活化，从而导致气道高反应性。另一方面，也可废除VEGF信号来活化RLH，促进气道重塑、狭窄，加重气道高反应性疾病。

5 抗VEGF或将成为治疗COPD的另一手段

研究认为，抗炎治疗能有效阻断VEGF，通过减少血管面积和生长因子表达来减缓COPD气管重塑，比如吸入激素，服用白三烯调节剂、非甾体类抗炎药等[23]。随着血管新生机制的兴起，诸多学者把目光投向了抗血管新生药物的研究。Zanini等[24]观察发现COPD患者的气道壁血管要明显多于正常人，虽然无法明确解释微血管变化的机制，但可以肯定这与促血管生成因子存在着密切的关联，那么从理论上来说这些因子的特异性拮抗剂应该能控制慢性气道炎症和延缓COPD气道重塑。Meyer等[25]亦认为，VEGF是肺血管重塑、血管生成增加的主要原因，因此VEGF受体阻滞剂对于控制血管重塑应该是有用的。其中Yuksel等[26]研究表明抗VEGF治疗能明显降低基底膜厚度、杯状细胞及肥大细胞数目，能有效抗平滑肌肥大及上皮下纤维化。目前临床上常用的抗血管新生药物如贝伐单抗（Bevacizumab），是一种重组人源化的抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF，阻断其与VEGFR结合而抗血管生成[27]。此药目前已用于非小细胞肺癌、转移性大肠癌、乳腺癌和肾癌治疗[28-29]，而在COPD中的应用有待于进一步的研究。

6 小 结

综上所述，VEGF的表达与COPD气道重塑密切相关，并且可能直接影响到COPD患者治疗的效果和预后。因此，学者们需进一步加强对VEGF及抗血管新生药物的研究来更深入了解COPD发病机制及开拓其治疗思路。也许通过使用抗血管新生药物来干预气道重塑过程中新生血管的形成，使其成为COPD治疗中的新靶向分子，可为COPD患者带来新的希望。

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2013-11-11

浙江省医药卫生优秀青年科技人才专项基金（No.2013KYA140）

陈芳，E-mail：funchen@163.com