复方红豆杉胶囊联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征临床观察

罗 婷 封蔚莹 刘忠民 钟永根 傅佳萍

浙江省绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院血液科 绍兴 312000

复方红豆杉胶囊联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征临床观察

罗 婷 封蔚莹 刘忠民 钟永根 傅佳萍

浙江省绍兴市人民医院 浙江大学绍兴医院血液科 绍兴 312000

骨髓增生异常综合征；复方红豆杉胶囊；沙利度胺

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组异质性、多能造血干细胞的克隆性疾病，骨髓出现病态造血，其临床表现为贫血、出血、感染，部分可演变为急性白血病。MDS传统治疗包括成分血输注、刺激造血、化疗和造血干细胞移植等[1]，近年有部分新药应用，如DNA甲基化抑制剂等，但结果多不尽人意，因此仍需要不断探索有效低毒的MDS治疗方法。近5年来我们采用中成药复方红豆杉胶囊联合沙利度胺治疗该病19例，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 2008年1月1日—2012年12月31日本院收治骨髓增生异常综合征患者39例，均符合MDS的诊断标准及分型[2]。根据患者知情同意及意愿，将39例患者分为治疗组19例，男10例，女9例，年龄45～80岁，平均（56.32±11.58）岁；病程9～42个月，平均（25.21±12.38）个月；低危MDS 9例，其中难治性贫血（RA）7例，难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（RARS）2例；中高危MDS 10例，其中难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）3例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）I型5例，Ⅱ型2例。对照组20例，男13例，女7例，年龄45～75岁，平均（55.41±12.33）岁；病程3～36个月，平均（20.15± 14.18）个月；低危MDS 7例，其中难治性贫血（RA）6例、难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞（RARS）1例；中高危MDS 13例，其中难治性血细胞减少伴有多系发育异常（RCMD）4例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）I型6例，Ⅱ型3例。两组性别、年龄、病程及MDS亚型等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2诊断标准 参照《血液病诊断及疗效标准》WHO分型诊断，危险度评定参照MDS的国际预后积分系统（IPSS）[2]。

2 治疗方法

对照组采用沙利度胺（规格：50mg/片）治疗，具体方法：沙利度胺起始剂量50mg，每天1次，每晚睡前口服，1周内增至100mg/天，无明显不良反应则最大剂量为200mg/天维持持续治疗。治疗组在沙利度胺（剂量、用法同对照组）治疗的基础上，给予复方红豆杉胶囊（规格：0.3g/片）1次0.6g，1天3次，饭后服，连服21天，休息7天为1个疗程，治疗3个疗程后评估疗效，达到完全缓解者继续3个疗程后改沙利度胺100mg/天单药维持治疗至少6个月。两组治疗观察期间不再使用与受观察药物功能主治类似的其他药，根据病情给予输血、重组人粒细胞刺激因子及抗感染等辅助治疗。

观察指标：所有患者治疗前均完成以下检查：血常规、外周血叶酸、维生素B12、血清铁蛋白、骨髓细胞形态学及组织化学分析、骨髓活检、骨髓细胞免疫表型以及染色体核型分析、肝肾功能、心电图、腹部B超、胸部CT。治疗过程中每周复查血常规1次，2周复查肝、肾功能。

统计学方法：应用SPSS17.0软件进行统计分析，采用Χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1疗效标准 参照《血液病诊断及疗效标准》[2]，完全缓解（CR）：骨髓反复穿刺示原始细胞＜5%，各系细胞成熟正常，无发育异常的形态表现；外周血血红蛋白（Hb）＞110g/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，无原始细胞，血细胞无发育异常表现，均至少维持2个月。部分缓解（PR）：骨髓原始细胞较前减少50%或更多，外周血指标同CR标准。血液学改善（HI）：显效：治疗前Hb＜110g/L，治疗后升高20g/L以上或治疗前依赖输血者治疗后脱离输血，治疗前血小板＜100×109/L，治疗后升高30×109/L或治疗前依赖输注血小板者治疗后无需输注而维持稳定，治疗前中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.5×109/L，治疗后至少增加100%或净增数≥0.5×109/L。有效：治疗前Hb＜110g/L，治疗后升高10～20g/L或治疗前依赖输血者治疗后需求减少50%，治疗前血小板＜100×109/L者治疗后升高50%或更多，净增值10～30×109/L，治疗前ANC＜1.5×109/L者治疗后至少增加100%，但净增数＜0.5×109/L。总有效率（OR）定义为CR+PR+HI。药物不良反应按美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性标准（NCI CTC 3.0版）进行评价。

3.2临床疗效 两组治疗1～2个疗程时各有1例因转变为急性白血病退出本研究，其余37例患者均完成3个疗程治疗进行第一次评估。治疗组18例第一次评估，PR 3例，HI 9例，总有效12例（66.7%）；3个疗程结束时提示病情加重退出本研究2例，其余16例再继续3个疗程，治疗后进行第二次评估，CR 2例，PR 4例，HI 7例，总有效13例（81.25%）；对治疗有效者以沙利度胺维持治疗，并随访截止至2012年12月31日进行第三次评估，CR 2例，病情稳定分别达29、42个月，PR 4例中复发1例，现继续治疗中，其余3例病情一直稳定达24个月；血液学改善7例中有2例分别于10个月及16个月后转为急性白血病，治疗无效死亡，2例于9个月及13个月时分别死于颅内出血和肺部真菌感染；3例未缓解患者仍需间断输血维持治疗中。对照组19例第一次评估PR 1例，HI 3例，总有效4例（21.1%），3个疗程结束时因病情加重退出本研究4例，其余15例再继续3个疗程治疗后进行第二次评估，CR 1例，PR 2例，HI 2例，总有效5例（33.3%）。对治疗有效者以沙利度胺维持治疗，并随访截止至2012年12月31日，CR 1例，病情稳定达36个月；PR 2例中有1例复发需间断输血维持治疗中，1例病情稳定达18个月；血液学改善2例转为急性白血病后治疗无效死亡。两组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.3不良反应 治疗组18例患者均能耐受治疗3个疗程，仅1例患者出现轻度胃肠道反应，表现为恶心欲吐；3例患者白细胞计数较治疗前降低；无肌肉酸痛等其他不良反应发生，分析可能与复方红豆杉胶囊治疗有关。13例患者出现与沙利度胺相关的不良反应，便秘1例、嗜睡2例、头昏1例、水肿3例、麻木感1例，均为1～2级，经对症处理均能耐受。所有患者未出现3级以上不良反应。对照组患者8例出现沙利度胺相关的不良反应，均对症处理耐受。

4 讨论

红豆杉又称紫杉，属裸子植物红豆杉科。复方红豆杉胶囊为中药复方制剂，由红豆杉、红参、甘草3味中药组成，其主要的抗肿瘤成分为紫杉醇、10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ、三尖杉宁碱。其中紫杉醇是一种新型抗微管药物，它与肿瘤细胞微管亚单位中的微管蛋白牢固结合，促进微管聚合抑制着丝点微管解聚，从而阻止染色体的移动及去极化，使细胞阻滞在G2和M期，诱导包括卵巢癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、胃肠道癌以及乳腺癌等多种肿瘤细胞的的凋亡[3-4]。此外，复方红豆杉胶囊中的人参皂苷能提高机体免疫力，甘草甜素则起到解毒保肝的作用，从而降低药物的不良反应。因此，复方红豆杉胶囊具有显著杀伤肿瘤与提高机体免疫力的双重作用机制，并且不含蓖麻油，不会造成过敏，其服用后在人体内能形成稳定、持久有效的抗肿瘤血药浓度，有利于维持治疗。目前，复方红豆杉胶囊与化疗方案联用在临床实体肿瘤的治疗中取得较好的疗效，适用于肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、口腔癌等中晚期癌症的治疗，对放化疗有增效作用[5-6]。

复方红豆杉胶囊在血液肿瘤的应用目前尚未见报道。本研究以该药和沙利度胺联合用于MDS治疗，3个疗程评估总有效达66.7%，6个疗程评估总有效达81.25%，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。对治疗有效者，均给以沙利度安维持治疗，并随访截止至2012年12月31日，共有5例患者随访满24个月，病情稳定，取得较好疗效。

已有较多关于复方红豆杉治疗实体肿瘤安全性的报道，均指出复方红豆杉胶囊在提高晚期癌症患者生活质量、缓解患者痛苦方面也具有一定的意义。本研究未见Ⅱ度以上毒副反应发生，临床使用安全性好。且复方红豆杉胶囊与沙利度胺联合使用用法简便，尤其可用于门诊治疗，提高患者生存质量，延长生存期，在临床上具有一定应用价值。对于部分老年患者因一般状况差不适于化疗或失去常规化疗指征的中高危组MDS患者，不失为一种可供选择的治疗方案。

综上，复方红豆杉胶囊联合沙利度胺治疗MDS，可提高疗效及生活质量，且安全性好，对于不适合进行化疗及失去常规化疗指征的中高危MDS患者，不失为一种好的选择，值得临床进一步研究。

［1］邵宗鸿，张薇.骨髓增生异常综合征去甲基化治疗进展［J］.临床血液学杂志，2011，24（3）：259-261.

［2］张之南，沈悌.血液病诊断及治疗标准［S］.第3版.北京：科学出版社，2007：157-163.

［3］舒琦瑾，李萍，王彬彬.南方红豆杉水提物诱导人肺癌A549细胞凋亡及其分子机制的实验研究［J］.中国中西医结合杂志，2011，31（9）：1243-1247.

［4］张英峰，范林.抗癌药物萦杉醇的制备、抗癌机理和应用前景［J］.化学教育，2007，1（1）：7-9.

［5］盛华明，吴丹，王琼.复方红豆杉胶囊联合化疗治疗中晚期胃癌37例临床观察［J］.中国基层医药，2009，16（10）：1875-1876.

［6］樊敏，贝士英，毛一鸣.红豆杉复方治疗中晚期恶性肿瘤94例临床报道［J］.浙江中西医结合杂志，2008，18（4）：217-218.

2013-09-01