D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成诊治中的研究进展

陈丹莉，吐尔逊·沙比尔，张祥

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）为缺血性脑血管病的一种特殊类型，是由于各种原因（如妊娠、分娩及血液浓缩等）激活凝血系统，导致静脉窦内血栓形成[1]。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种特异性降解产物，是交联纤维蛋白的特异性降解产物，既可反映凝血酶的活性，又可反映纤维酶的活性，因此，它对血栓前状态及血栓性疾病的诊断、疗效观察和预后判断有显著意义[2-4]。目前研究表明，D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成中具有重要临床意义[5-6]。本文就D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成中的临床意义研究进展做一综述，以期指导临床。

1 D-二聚体的生理意义

D-二聚体是纤维蛋白在凝血因子Ⅷ作用下产生的交联纤维蛋白经血浆纤溶酶降解后的终产物之一，相对分子质量为180×103，体内半衰期为8 h，经肾脏及网状内皮系统代谢。生理状态，2%～3%的血浆纤维蛋白原形成纤维蛋白进一步降解，因此正常健康人体内可检出少量D-二聚体。若体内D-二聚体水平增高，表明体内处于高凝状态和继发纤溶活性增强[7]，可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志[8]。只要机体血管内有活化的血栓及纤维溶解活动，如心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、手术、肿瘤、感染、组织坏死等，D-二聚体水平就会升高。常用检测方法，包括酶联免疫法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）、全血凝聚法和乳胶凝聚法等，其中ELISA是最为可靠的检测方法[9]。

2 D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成诊断中的应用

D-二聚体作为一种简单的生物标志物，可以作为体内高凝状态和原发性与继发性纤溶鉴别的可靠指标[10]。刘自勤等[6]纳入经过颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）明确诊断的20例CVST患者作为试验组，以及20例年龄、性别相匹配的健康体检人群作为对照组，采取CVST患者发病后1～30 d及对照组的空腹肘静脉血，通过ELISA检测D-二聚体水平。结果发现试验组80%的患者血浆D-二聚体水平＞500 μg/L，两组比较发现血浆D-二聚体水平存在显著差异。Meng等[11]的一项前瞻性非随机对照研究，纳入经DSA明确诊断的34例CVST患者为试验组和34例非血栓性静脉窦狭窄患者为对照组，结果发现CVST患者急性期D-二聚体水平异常升高的比例较非血栓性静脉窦狭窄患者高，分别为94.1%、17.6%，差异具有显著性（P＜0.001）。为了进一步明确D-二聚体在CVST诊断中的作用。Lalive等[12]对54例可疑为脑静脉血栓形成的头痛患者的前瞻性研究，其中1例患有幽闭恐惧症的患者通过计算机断层扫描（computed tomography，CT）明确诊断为CVST，另外有11例患者通过MRI及MRV明确诊断为CVST，剩余42例被排除为CVST的患者或根据CT/MRI、腰椎穿刺发现导致头痛原因。所有患者均在急诊科检测D-二聚体，结果发现D-二聚体在CVST中的敏感性为83%［95%可信区间（confidence interval，CI）52%～98%］，阴性预测值为95%（95%CI 83%～99%），D-二聚体在CVST的早期诊断中可能具有重要价值。Christoph等[13]纳入2.5年内德国亚琛大学医院急诊科接诊的年龄在18岁以上，发病2周内的343例可疑CVST患者，所有患者均完成影像学检查，并在入院时完成D-二聚体测定，结果35例被明确诊断为CVST的患者中有34例患者D-二聚体结果大于临界值（500 μg/L），其余308例被除外CVST可能的患者仅27例D-二聚体结果大于临界值，D-二聚体的敏感性为97.1%，阴性预测值为99.6%，特异性为91.2%，阳性预测值为55.7%（P＜0.0001），因此该研究对于18岁以上且发病两周内的患者，如D-二聚体检测结果在正常值范围内，对排除CVST有积极作用。但由于样本量较少，故以上结论有待进一步加大样本量进行深入研究证实。之后，Dentali等[5]通过对14项包括1134例CVST患者的系统性回顾及meta分析研究，结果表明D-二聚体在静脉窦血栓形成早期诊断中的敏感性为93.9%，特异性为89.7%，D-二聚体可能为CVST的有效的诊断工具。如上述研究所述，D-二聚体检测对CVST诊断具有积极作用，但其在诊断中的可靠性，还有待相关研究加以证实。

D-二聚体是凝血与纤溶系统的一种急性反应阶段的产物，故一些潜在危险因素，如仅以头痛为唯一症状、症状持续时间长、年龄小、受累及静脉窦数量少，以及目前多种D-二聚体测量方法的测试性能存在差异[14]，可能对D-二聚体检测结果造成影响。D-二聚体的升高对静脉窦血栓形成的诊断有一定的支持作用，但它的假阳性率为9%，假阴性率为24%[15-16]，因此对临床特征可疑CVST患者，即使D-二聚体阴性（特别是病程超过1个月者）也不能轻易排除诊断，应进一步行影像学检查[17-18]。Talbot等[16]通过对5例经MRI明确诊断为CVST患者的研究，所有患者均在抗凝治疗前完成D-二聚体检测，采用自动定量乳胶微粒免疫测序技术。结果2例患者血浆的D-二聚体水平处于正常范围（临界值为500 μg/L），2例患者的D-二聚体水平升高＞1倍，1例患者升高＞14倍，而且D-二聚体水平最高（7136 μg/L）的患者最终因治疗无效死亡，其余4例患者痊愈，因此即使血浆D-二聚体水平处于正常范围内，仍不能排除CVST。Isabelle等[18]纳入73例通过MRI/MRV或DSA明确诊断的CVST患者，所有患者在发病30 d内且未行肝素治疗前完成D-二聚体检测，结果示D-二聚体的平均值为1521 μg/L，其中7例患者的D-二聚体检测结果＜500 μg/L，造成D-二聚体检测结果＜500 μg/L的原因主要考虑与年龄、口服避孕药等因素相关。采用多变量Logistic回归模型分析，发现D-二聚体阴性（＜500 μg/L）相关的是以头痛为唯一症状［比值比（odds ratio，OR）9.3，95%CI 1.6～53.1；P=0.012］，可见D-二聚体结果阴性并不能完全排除静脉窦血栓形成，还需考虑其他相关因素。Youssef Sidhom等[19]通过对41例静脉窦血栓患者进行分析研究后发现，仅有46%的静脉窦血栓患者D-二聚体检测是阳性的，进一步证实了以上结论。因此，对于D-二聚体在CVST患者诊断中的作用需结合患者的具体情况辩证对待。

3 D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成治疗及预后判断中的意义

CVST的治疗包括防治原发病、脱水降颅压、扩容、降低血液黏稠度、预防癫痫等综合治疗。肝素抗凝治疗是CVST治疗的主要手段。局部抗凝治疗是辅助手段[20-21]。对于抗凝治疗效果不佳或进行性颅内压升高、多个静脉窦闭塞的患者可以考虑采用局部血栓溶解治疗[22-23]。D-二聚体对血栓性疾病的早期诊疗有重要参考作用并可作为观察溶栓药物疗效的指标，D-二聚体水平显著增高提示抗凝治疗初期的治疗有效，并利于进一步评估病程发展趋势[24-25]。Sini Hiltunena等[26]对经影像明确诊断的71例CVST患者进行回顾性分析，所有患者在抗凝治疗前完成D-二聚体检查，结果发现，6个月内死亡的CVST患者D-二聚体量均明显增高。2002年，Talbot等[16]对通过MRI确诊为CVST患者的一项研究，纳入的5例患者均在症状出现的1周内就诊，其中1例患者为孕妇，1例患者在医院治疗高渗性非酮症糖尿病昏迷时发病。另外3例患者均有不同程度的神经系统症状体征。结果4例最终痊愈的患者血D-二聚体水平分别为430 μg/L、391 μg/L、919 μg/L、1392 μg/L；而死亡患者为孕妇，其D-二聚体水平大幅度升高，达7136 μg/L，最终因治疗无效死亡，该研究认为D-二聚体的水平高低或许与病情严重程度预后相关。因此，发病初的D-二聚体水平可能能够预测临床预后及病情演变。但相关研究的样本量小，且无相关对照比较，还需一步的研究证实。但是也存在相反的结论，2009年，Misra等[27]纳入26例经MRI/MRV明确诊断的CVST患者，病程2～150 d（平均22 d）。入院后24 h内通过快速乳胶片凝集法检测D-二聚体。3个月时，20例患者完全恢复［16例D-二聚体值阳性（≥500 μg/L）］，4例部分恢复（3例D-二聚体值阳性），2例预后较差（1例D-二聚体值阳性）；该研究认为D-二聚体水平与临床预后无明显相关。由于研究对象和检测方法存在差异，故D-二聚体水平与临床预后是否有关，还需大量研究证实。但Wu等[28]通过对有关D-二聚体应用于静脉血栓再发风险评估的最新数据的分析表明，D-二聚体检测可以帮助确认抗凝治疗终止后患者血栓再发生的风险，通过对潜在风险和获益的评估，有助于在治疗的最初3个月后决定是否持续进行抗凝治疗。值得注意的是，D-二聚体水平处于正常范围只是提示新的纤维蛋白凝块不再形成，但由于包括制动、血管狭窄、硬化和肿瘤生长等多种因素均可对血栓再发产生影响，因此，血栓再发生风险的排除尚需结合临床及影像学检查[24]，且D-二聚体值与血栓体积呈正相关，较高的D-二聚体值提示较多的血栓存在，故可对患者的预后提供帮助[8]。

CVST是一种少见但凶险的疾病。因此早期诊断和及时治疗对于患者的预后显得尤为重要。近年来，随着新的诊断手段的临床应用及临床医师对该病的重视，使早期诊断及治疗成为可能，从而大大降低了病死率。D-二聚体作为交联纤维蛋白的特异性降解产物，其水平正常能否排除CVST，诊断CVST时D-二聚体的分析阈值的问题及起病时间对D-二聚体量的问题，还需要进一步明确。

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【点睛】

本文通过对D-二聚体的定义及形成进行介绍，阐述了D-二聚体在颅内静脉窦血栓形成早期诊断、排除诊断、治疗及预后判断中的临床应用价值及意义。