卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南（第三部分）

胡晖，顾晓波，熊昕丽，高伟明，朱雯霞，安荷娣，余飞，黄东雅，王少石

（接上期）

糖代谢紊乱和糖尿病

定义

糖代谢紊乱主要是指1型糖尿病、糖尿病前期和2型糖尿病。1型糖尿病通常在童年时期起病，占美国成人糖尿病的5%，是由于胰腺β细胞遭到免疫破坏随之产生的胰岛素不足而产生的。糖尿病前期包括空腹血糖调节受损、糖耐量异常和糖化血红蛋白（hemoglobin A1C，HbA1c）中度偏高（HbA1c 5.7%～6.4%），它可以起病于童年时期，但更多发生在成年之后，且总是出现在2型糖尿病之前。2型糖尿病占美国成人糖尿病的95%。糖尿病前期和糖尿病是由于逐渐加重的β细胞失活和胰岛素代谢受损（即胰岛素抵抗）所致。

每一种类型的糖代谢紊乱都是通过测量血糖、HbA1c和高血糖症状来诊断的。正常的空腹血糖＜100 mg/dl（5.6 mmol/L），空腹血糖调节受损是指血糖介于100～125 mg/dl（6.9 mmol/L）。当通过口服75 g葡萄糖进行糖耐量试验测得的餐后2 h血糖在140～199 mg/dl（7.8～11.0 mmol/L）时，可诊断为糖耐量异常。HbA1c为5.7%～6.4%时定义为糖尿病前期。HbA1c≥6.5%、空腹血糖≥126 mg/dl（7.0 mmol/L）、糖耐量试验餐后2 h血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）或高血糖症状下的随机血糖≥200 mg/dl（11.1 mmol/L）定义为糖尿病。除了最后一种情形，在确诊为糖尿病前应对血糖值和HbA1c进行重复测试。

流行病学

不管在发达国家还是发展中国家，糖尿病的负担均日益加重。在美国，约11.3%的成人患有已确诊或隐匿的糖尿病。其发病率随着年龄的增长有显著增加，美国20～44岁的成人约3.7%患有糖尿病，而在≥65岁的人群中为26.9%。其他人口统计的危险因素包括西班牙人群和黑色人种。在美国，7.1%的非西班牙裔白种人、11.8%的西班牙裔和12.6%非西班牙裔黑种人被诊断患有糖尿病。

糖尿病与首次缺血性卒中的风险大幅增加有关，校正相对危险度介于1.5～3.7。总人口水平上，＞8%的首次缺血性卒中是由糖尿病导致的。空腹血糖异常、糖耐量异常和通过HbA1c诊断的糖尿病前期同样也增加了首次卒中的风险。然而，空腹血糖异常的相对风险只在其范围上限比较明显［空腹血糖≥110～125 mg/dl（6.1～6.9 mmol/L），校正风险比（hazard risk，HR）1.21，95%可信区间（confidence interval，CI）1.02～1.44］。当糖耐量异常和HbA1c介于6.0%～6.5%时，引起卒中的风险可能要高于空腹血糖调节受损。这与通常认为的糖耐量异常意味着更严重的代谢紊乱和升高的HbA1c比空腹血糖异常是更严重的高血糖血症的看法是一致的。

在已患有脑血管病的患者中，糖代谢紊乱普遍存在。高达28%的缺血性卒中患者患有糖尿病前期，25%～45%患有明显的糖尿病。总计60%～70%的患者有1种类型的高血糖状态。关于糖尿病前期对预后影响的相关研究并不多，但糖尿病伴有再发缺血性卒中增加的风险。在心血管健康研究的子研究中入组了首次卒中的患者，糖尿病增加了60%的卒中再发风险［相对危险度（ratio risk,RR）1.59，95%CI 1.07～2.37］。

胰岛素代谢受损（即胰岛素抵抗）和β细胞功能损害会导致2型糖尿病，这种病主要是由于易受遗传、年龄和后天行为等因素影响人摄入了过多的热量所致，在这些易患病个体中，摄入过多的热量（即营养过剩）会导致腹型肥胖、血脂异常、靶器官（如：骨骼肌和肝脏）胰岛素信号紊乱和一些不同的细胞因子分泌改变致促炎症状态。最后的结果是产生胰岛素抵抗、胰岛素分泌失调、糖代谢受损，最终导致糖尿病。在非易患病个体中，营养过剩可能会导致代谢缓慢的周围区域脂肪沉积，就不太可能增加糖尿病和血管病的风险。约25%的肥胖者患有这种所谓的良性肥胖。

胰岛素抵抗是几乎所有空腹血糖异常、糖耐量异常和2型糖尿病患者的核心代谢缺陷。当单独被检测出存在胰岛素抵抗时，这可以被视为第三种糖尿病前期状态。几乎所有患者中，胰岛素耐受性都是主要的代谢缺陷；当患者检测出胰岛素耐受性，可认为其处于1/3的前糖尿病状态。最精确的检测胰岛素抵抗的方法是使用高胰岛素血症钳，但更为实际的策略包括测量空腹或糖负荷状态下葡萄糖和胰岛素的浓度。在没患糖尿病的状态下，胰岛素抵抗使缺血性卒中的风险翻番。当β细胞对胰岛素抵抗做出调节失代偿时，就会发生血糖代谢障碍。

管理

很少有试验研究特异性地检验了干预糖尿病前期或糖尿病对卒中进行二级预防的意义。因此，对存在糖代谢紊乱的卒中患者的管理是建立在非卒中或混合人群的试验基础上进行的。

生活方式干预和药物治疗能够阻止糖耐量异常发展为糖尿病。在糖尿病预防试验中，与安慰剂相比，通过对糖耐量异常患者进行生活方式的干预，能够减少58%的糖尿病发生率（95%CI 48%～66%）。二甲双胍减少了31%的糖尿病发生率（95%CI 17%～43%）；生活方式干预的效果明显优于二甲双胍。阿卡波糖的效果可能和二甲双胍差不多，但由于胃肠道的副作用，其依从性较差；罗格列酮和吡格列酮要比二甲双胍更有效，但会产生体重增加和其他潜在的副作用。在所有可用选择中，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）强调生活方式干预要优于药物治疗。对于大多数处于风险中的患者来说，可以考虑选择性使用二甲双胍。

根据现有证据并不能得出通过治疗糖耐量异常能够预防大血管病事件这一结论。然而，一项糖尿病预防试验报道：与安慰剂相比，阿卡波糖能够有效预防心血管事件，包括卒中（HR 0.75，95%CI 0.63～0.90）。这些结果是用二次分析得来的，尚未得到证实。在罗格列酮的试验中并没有观察到类似的作用，但在较小规模的即时行动预防糖尿病（Actos Now for Prevention of Diabetes，ACT NOW）研究中显示吡格列酮能够降低动脉内膜中层厚度的发展。

对于那些已发展为糖尿病的患者，预防管理包括良好的营养、治疗高血脂和高血压、戒烟和抗血小板治疗。所有处于血管病风险的糖尿病患者都能够从他汀治疗中获益，不论低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平高低。由于随机对照试验的数据证实了这种获益，ADA推荐对已患包括卒中在内的心血管疾病的所有糖尿病患者进行他汀治疗，治疗目标是LDL-C＜100 mg/dl（也可＜70 mg/dl）。糖尿病患者合适的血压控制目标目前尚存在争论，但控制糖尿病患者心血管风险（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）试验结果表明：收缩压（systolic blood pressure，SBP）目标值低于140 mmHg对预防主要的心血管不良事件并没有获益。ADA建议血压目标为SBP＜140 mmHg、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）＜80 mmHg，对于某些特定人群可设定更低的目标值，如能耐受更低血压的年轻患者。

多项大型试验的课题研究预防大血管疾病的理想血糖控制目标值，这些试验一致认为与目前血糖控制目标（HbA1c＜7%～8%）相比，强化血糖控制（HbA1c＜6%或＜6.5%）对于预防非致命心血管事件（特别是心肌梗死）可能更有效。然而，强化降糖并不能减少全因死亡或卒中风险［非致死卒中比值比（odds ratio，OR）0.93，95%CI 0.81～1.06］。此外，强化降糖使低血糖风险翻番。ADA和其他机构对这些数据进行了解读，认为HbA1c＜6.5%的目标值对于特定的、尤其是安全控制且无经常低血糖的年轻人是合适的。对于那些糖尿病病程较短、预期寿命长且心血管疾病少的患者很可能会从强化降糖中获益。获益主要来自于微小血管并发症长期风险的降低。

在向前看（Look AHEAD）-糖尿病患者健康行动（Action for Health in Diabetes）试验前，人们一直认为糖尿病和过度肥胖患者减轻体重会降低血管病事件的风险。Look AHEAD试验将5145例超重或肥胖的2型糖尿病患者随机分在加强行为干预或日常照料两组。观察的主要终点事件是卒中、心肌梗死或血管病死亡。9.6年后，干预组平均体重较对照组减少了6%，而对照组只减少了3.5%。除了这项差异，在心血管事件的结局并无明显区别，后该试验因意义甚微（HR 0.95，95%CI 0.83～1.09）被提前终止。

糖尿病患者管理的另一个主要问题是：是否某种降糖药在预防血管事件方面更有效。尽管尚无药物被证明能够减少大血管事件，初步证据表明二甲双胍、吡格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂可能比较有优势。在前瞻性的吡格列酮在大血管事件方面的临床试验（Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）中入组的患者都有卒中史，吡格列酮治疗能减少47%卒中再发的相对风险（HR 0.53，95%CI 0.34～0.85），降低28%卒中、心肌梗死或血管死亡的相对风险（HR 0.72，95%CI 0.53～1.00）。卒中后胰岛素抵抗干预（the Insulin Resistance Intervention After Stroke，IRIS）试验（ClinicalTrials.gov，unique identifier：NCT00091949）正在验证吡格列酮在二次卒中预防方面的潜在有效性。目前推荐哪种糖尿病药物在血管病预防效果更好为时尚早，但这是个值得研究的领域。与这种判断相一致，ADA最近修改了其治疗建议，推荐医生对使用二甲双胍后的2型糖尿病患者进行以患者为中心的药物选择方案。通过这种方式，患者将接受基于合理的HbA1c降幅、毒副作用、可能的非血糖获益和费用综合考虑后的合理药物方案。

推荐

①所有短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或缺血性卒中患者均应经空腹血糖、HbA1c或口服葡萄糖耐量试验筛查糖尿病。医生应综合临床情况确定筛查方法、检查时机，并充分认识到疾病急性期可诱发短暂性血糖异常。通常情况下，HbA1c较其他筛查试验在发病后短期内更为准确（Ⅱa类推荐，C级证据）（新推荐）。

②推荐对糖尿病或糖尿病前期伴缺血性卒中或TIA的患者按照已有的ADA指南进行血糖控制和心血管危险因素管理（Ⅰ类推荐，B级证据）。

超重和肥胖

当体重指数（body mass index，BMI）≥30 kg/m2时，我们称之为肥胖，它是心血管疾病和过早死亡的一个明确危险因素。其危害主要是通过血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、糖尿病和抗感染通路等介导的。

肥胖也会增加卒中发生的风险。最近的流行病学研究表明，当BMI达到20 kg/m2时，卒中风险与BMI呈线性关系增长：BMI增加1 kg/m2，则卒中风险增加5%。中年人与老年人相比、缺血性卒中与出血卒中相比，通过测量中心型肥胖（如：腰围）要比测量普通型肥胖（如：BMI）更能体现肥胖和卒中风险之间的关系。然而，对于心血管疾病来说，可通过中间性血管危险因素来解释肥胖和卒中风险增加之间的关系。

对于患有脑血管病的患者，肥胖带来的后果现在还存在一定争议，相关研究比较少。18%～44%的TIA或缺血性卒中患者患有肥胖症，尽管只有少部分研究提供了较为精确的估计，但随着地区和国家不同该估计值会有所变化。对于TIA或卒中患者肥胖比例的增加也就伴随着血管危险因素发生率的增加。然而，尽管存在这种关联，肥胖尚未被确定为卒中再发的危险因素。事实上，近期一些研究显示：患有卒中的肥胖患者的主要血管事件风险要低于较瘦的患者。肥胖和良好的卒中预后之间这种出乎意料的关系被称为“肥胖悖论”（obesity paradox），导致有些人质疑推荐减肥是否合适。由于减肥伴随着血脂异常、糖尿病、血压和炎症等主要心血管危险因素的改善，“肥胖悖论”就显得特别令人费解。因此，这表明提示对肥胖副作用的低估，可能是由于存在一定的偏见。

行为改变、药物或减肥手术等都能达到减肥的效果。但遗憾的是，尚缺乏这些干预措施对危险血管事件影响的高质量数据。Look AHEAD研究是仅有的检验行为干预减肥措施对心血管事件危险影响的随机对照试验。然而，如上所述，虽然达到一定程度的减肥效果（减少初始体重的6%），但心血管危险事件并没有减少。

也有一些关于减肥药的临床试验对血管事件终点进行检验，但没有一个药物可以安全有效地应用于临床。引人注意的是，最近进行的对去甲肾上腺素再摄取抑制剂西布曲明和内源性大麻素受体阻滞剂利莫那班的相关研究由于对其安全性的担忧而被禁止在美国使用。

尚没有充分设计的关于减肥手术对卒中风险影响的随机对照试验。但是一项大规模、非随机、对照队列研究——瑞典肥胖受试者（Swedish Obese Subjects，SOS）试验报道：减肥手术后，心肌梗死（校正HR 0.71，95%CI 0.54～0.94，P=0.02）和卒中的发生率有所减少（校正HR 0.66，95%CI 0.49～0.90，P=0.008）。通过手术减重对二级预防的意义尚未明确。

减肥是比较难以实现和维持的。保健师的建议一般是不充分的。多数患者需要强化、持续、基于行为方式改变的建议。药物和减肥手术仅用于行为治疗失败时的辅助补充。

推荐

①所有的缺血性卒中/TIA患者均应使用BMI筛查肥胖（Ⅰ级推荐，C类证据）（新建议）。

②减重对心血管事件危险因素存确切获益，但对缺血性卒中/TIA伴肥胖患者的价值尚未确定（Ⅱb级推荐，C类证据）（新建议）。

代谢综合征

代谢综合征指的是增加血管病事件风险的若干生理异常的集合。这些异常包括：超重、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、高血压和高血糖。近期一些研究将其范围扩大至包括亚临床炎症反应和血栓形成、纤溶系统、内皮功能的紊乱，而且已经被证明可能通过基因遗传。代谢综合征的多项诊断标准都已更新。为了使这些标准协调一致，AHA和多个其他组织提出了一个被广泛接受的定义，要求满足以下任意3项条件：腰围增大（排除人种和国别的差异），血甘油三酯≥150 mg/dl（1.7 mmol/L），男性HDL-C＜40 mg/dl（1.0 mmol/L）或女性HDL-C＜50 mg/dl（1.3 mmol/L），SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg，空腹血糖≥100 mg/dl（5.6 mmol/L）。20岁以上的美国成人约22%患有代谢综合征。在缺血性卒中患者中，代谢综合征的患病率是30%～50%。

由于发病机制和临床意义不明确，目前对代谢综合征的定义仍存在着相当多的争论。一个早先但仍流行的理论认为：胰岛素抵抗是代谢综合征的核心问题，它导致了包括高血糖、血脂紊乱、炎症和高血压等主要表现。该理论是科学家在阐明胰岛素抵抗的机制时谨慎得出的，证实了肌肉、肝脏和腹部的脂肪沉积能够产生胰岛素抵抗及其他与代谢综合征相关的异常，尤其是炎症反应。因此，基于这个理论，代谢综合征的主要原因是热量过剩，导致脂肪沉积在其他部位。然而，这个理论过于简化了基因、细胞和生化因素对这个复杂综合征的影响。

代谢综合征与糖尿病的患病风险增加强烈相关（RR 3～4），中度增加了心血管疾病的患病风险（RR 2～3）及全因死亡率（RR 1.5～2.0）。然而，对于个体患者，代谢综合征能否对危险因素进行分层仍不确定；空腹血糖值是糖尿病比较准确的预测因子，简化的危险因素分层工具，例如弗雷明汉危险评分，至少对预测心血管疾病是比较准确的。而且，代谢综合征与高龄（70～82岁）患者进展性心血管疾病的危险无关，这就限制了它在典型的卒中好发人群中的概念推广。

代谢综合征也与缺血性卒中和无症状性脑梗死的风险增加有关。超过15项的队列研究曾报道过其对缺血性卒中显著的校正相对风险范围为1.5～5.1，多数为2.0～2.5。一项荟萃分析显示对任何卒中（缺血性或出血性）其风险估值为2.27（95%CI 1.80～2.85）。也有少数研究曾报道过它们之间没有关联性。在这些综合征中，高血压和高血糖对缺血性卒中风险的影响最大。对于心血管疾病来说，根据代谢综合征对患者分层并没有比依据传统危险因素更明显促进对卒中的风险预估。通过病例对照法对无症状性脑梗死进行研究，对于任何类型的梗死和腔隙性梗死的OR值分别为2.1～2.4和6.5。

两个来自于临床队列试验的二级分析对代谢综合征与缺血性卒中再发风险之间的关系进行了调查：一个发现两者之间有关联，而另一个则没有。在华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄临床研究（Warfarin Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）试验中，与无代谢综合征的参与者相比，代谢综合征患者在随后的1.8年随访中，更容易患卒中、心肌梗死或大血管死亡（HR 1.6，95%CI 1.1～2.4，P=0.0097）。有代谢综合征的患者可单独增加缺血性卒中的风险（HR 1.7，95%CI 1.1～2.6，P=0.012）。与WASID试验不同，在阿托伐他汀的SPARCL试验中，并未发现代谢综合征与TIA或缺血性卒中之间的关系。

减肥能够改善代谢综合征的所有主要特征。特别对于患有代谢综合征或肥胖症的成年男性和女性，减肥能够改善胰岛素敏感性，降低血糖、LDL-C、甘油三酯，提高HDL-C，降低血压，减轻炎症，改善纤溶系统以及改善内皮功能。饮食控制、锻炼和药物能够提高胰岛素敏感度，对于代谢综合征患者也能够产生上述改善作用。

尚没有强有力的随机对照试验验证减肥、饮食控制或锻炼对代谢综合征患者在卒中或其他血管事件一级预防中的有效性；也没有对卒中伴代谢综合征患者进行的二级预防治疗的随机试验。

推荐

①当前，对卒中患者进行代谢综合征筛选的有用性尚不明确（Ⅱb级推荐，C类证据）。

②对于代谢综合征患者建议通过改变生活方式（饮食、锻炼和减肥）降低血管事件的风险（Ⅰ级推荐，C类证据）。

③对于代谢综合征患者的预防措施应当包括对其综合征的每项疾病进行合理控制，它们也是卒中的危险因素，尤其是血脂紊乱和高血压（Ⅰ级推荐，A类证据）。

缺乏运动

AHA和ACC建议成人每周应参加3～4次平均持续40 min的温和的（如：快走）或剧烈的（如：跑步）有氧运动。尽管人们广泛认识到运动的好处，但美国只有少于50%的非专业人群能达到这种要求，且真正参与运动的比例呈下降趋势。

对于卒中幸存者来说，达到上述运动要求可能比较难。运动能力弱、感觉功能变化、平衡度差和认知能力受损都可能会导致他们不能安全参与常见的运动项目。因此，调查显示卒中后运动参与率低也就不奇怪了。

体力活动能够改善卒中的危险因素，也可能减少卒中本身的危险。包括临床试验在内的高质量数据清晰地显示：运动能够降低血压、改善内皮功能、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢，可能有利于减轻体重。流行病学研究明确表明：平均来说，不管男性还是女性，高水平的休闲体力活动和一般水平的职业体力活动与10%～30%的卒中和心血管疾病的发生率下降相关。然而，这些流行病学观察尚未经设计适当的临床试验验证，尤其尚无随机对照试验来验证运动在卒中二级预防中的有效性。有两个正在进行中的、利用多模式手段包括体育锻炼在内的试验可能有助于弄清体力锻炼在二级预防中的作用。

多项研究显示有氧运动和力量训练能够改善卒中后的心血管状态。运动疗法的结构化模块训练能够改善移动能力、平衡度和持久性，这些益处在不同人种和年龄组群中得到证明。总的来说，这些研究提供了卒中后运动的安全性和某些获益的重要信息。

帮助健康人群和慢性病患者更多地参与体育锻炼，是预防医学的一个主要目标，也是一项美国全国健康政策。然而，改变运动习惯并不容易。仅由保健师提出建议可能并没有太大作用。对于患有血管病或糖尿病的高风险人群，甚至是直接面对面劝告和重复的语言鼓励也很难促进其加强体育锻炼。有效的行为改变需要参加综合的、行为导向的项目，如糖尿病预防项目（Diabetes Prevention Program）。

推荐

①对于能够参加体力活动的缺血性卒中或TIA患者，每周至少3～4次中等到高强度的有氧运动有益于降低卒中的危险因素。每次运动平均时间为40 min。中等强度的运动是指能够出汗或明显提高心率的运动（如，快走、使用健身车）。高强度运动包括慢跑等运动方式（Ⅱa级推荐，C类证据）。

②对于能够并愿意增加体力活动的缺血性卒中/TIA患者，推荐综合的、行为导向的运动方案（Ⅱa级推荐，C类证据）。

③对缺血性卒中致残的个体，可考虑通过专业的医疗保健师如物理治疗师或心脏康复师的监督下至少进行一种运动模式（Ⅱb级推荐，C类证据）。

营养

对近期有缺血性卒中史患者进行饮食和营养的流行病学调查日益深入。因此，产生了一些支持饮食管理作为初级推荐的数据。我们在上文描述了营养过剩（即肥胖）这个问题，并提供了检查与治疗建议。因此，在这部分，我们主要关注3个不同的问题：营养不良，微量元素缺失与过剩，最佳膳食模式的选择。

营养不良

营养不良，经常也被称为蛋白质-能量不足性营养不良，是指能量和各种营养物（即：微量元素、碳水化合物、脂肪和蛋白质）的全面缺乏。营养不良可能会对患慢性病、吸收障碍、代谢失调、进食障碍的卒中患者产生影响。其诊断并没有“金标准”，但可用的指标包括：BMI、血清白蛋白、肱三头肌皮褶厚度、臂围及延时超敏反应等。使用这些或其他测量措施，估计8%～13%的急性卒中患者伴有营养不良，也有报道更高比例的。卒中后几个星期可能会发生营养不良，并与较差的短期结局相关，但日常的食物供给并没有明显改善结局。对营养不良的卒中患者进行营养干预，能否改善短期结局包括对康复的反应，这方面的证据比较有限。一个小规模的随机对照试验（n=124）表明：对处于营养危险（即：BMI＜20 kg/m2，近期体重减少或吸收差）或已经营养不良的急性卒中患者给予个体化咨询，可能阻止体重的减少、改善生活质量和3个月的运动功能。目前尚无长期的试验。

特定微量元素的缺失与过剩

微量元素是指维生素、必需脂肪酸和矿物质，其需要量比较少，用以维持正常的生理功能。有证据表明低血清水平的维生素D和低钾饮食可能会导致卒中风险的增加；一项包含9个队列的荟萃分析显示：高钾食物的摄入与降低24%的卒中风险有关。尽管卒中患者通常都存在维生素D的缺失且现代的饮食钾含量比较低，但3期临床试验尚未探索出补充任何一种微量元素对二级预防是否有效。据我们所知，仅有2个关于卒中或TIA后补充微量元素的2期临床试验：一个是检验患有高同型半胱氨酸血症的近期缺血性卒中患者补充维生素B的有效性研究，另一个是在更宽范围的卒中或TIA患者中检验补充维生素B的有效性研究。两个试验对日后的血管事件预防都没什么效果，但维生素干预与卒中预防（Vitamin Intervention for Stroke Prevention，VISP）研究的随访分析却显示高同型半胱氨酸血症和中度维生素B12血清水平亚组的患者可能从治疗中获益。近期患有缺血性卒中的日本患者补充叶酸和维生素B12能够预防骨折。对非卒中患者进行的大规模随机对照试验表明日常补充维生素B、维生素C、维生素E或者β胡萝卜素并不能获益，但叶酸可能例外，8个近期随机对照试验的荟萃分析报道也算能显著减少18%的卒中风险（RR 0.82，95%CI 0.68～1.00）。

一些微量元素的过量也会产生害处。有证据表明：钠摄入的增多和补钙可能会增加卒中的风险。过量的钠能够很明确地升高血压，是卒中的一个危险因素。逐渐将钠摄入量从3.3 g/d减少到2.5 g/d、1.5 g/d能够降低血压。

理想的饮食结构

目前还没有对近期卒中或TIA患者饮食结构的数据，也没有特定饮食结构与预防复发或其他有意义结局之间关系的流行病学数据。尚无临床试验验证特定饮食在二级预防中的有效性。因此，卒中或TIA后饮食行为的推荐来源于对主要是无症状性脑血管病患者人群进行的研究结果。

大多数非卒中人群进行的观察性研究数据表明：食用鱼（1～4次/周）、水果蔬菜（≥3次/周）、纤维食品、橄榄油和地中海饮食可能与卒中的风险降低有关。西方饮食中蛋白质的食用与卒中风险之间的关系不大。

多个大型随机对照试验对理想饮食与卒中预防之间的关系进行了观察。与低脂饮食相比，地中海饮食（即：多食鱼、水果、蔬菜、坚果和橄榄油）对心血管危险因素有正性作用。在心血管疾病患者中进行地中海饮食试验，有强烈的证据表明地中海饮食能够预防血管病事件的再发，尽管证据不是决定性的。唯一具有决定性的试验认为：对于无心血管病但存在高危险因素的患者来说，与低脂饮食相比，地中海饮食能够明显预防心肌梗死、卒中和心血管死亡。该研究对两种方式的地中海饮食进行了检验：以橄榄油为基础组其HR为0.70（95%CI 0.54～0.92），以坚果为基础组其HR为0.72（95%CI 0.54～0.96）。饮食对卒中预防的作用在橄榄油组（HR 0.67，95%CI 0.46～0.98）或坚果组（HR 0.54，95%CI 0.35～0.84）两组中更引人注目。仅限制脂肪的摄入对卒中的预防并没有什么作用。

以下给出的推荐与2013年AHA/ACC降低血管疾病风险的生活习惯管理指南是一致的，我们的第五条推荐建议与AHA/ACC指南的第一条推荐建议相似。

营养推荐

①有缺血性卒中/TIA史患者需接受营养评估，判断有无营养过剩或营养不良征象（Ⅱa级推荐，C类证据）（新建议）。

②有缺血性卒中/TIA史的营养不良患者应推荐个体化营养咨询（Ⅰ级推荐，B类证据）（新建议）。

③不建议常规单一或联合补充维生素（Ⅲ级推荐，A类证据）（新建议）。

④建议有缺血性卒中/TIA史患者减少钠盐摄入（＜2.4 g/d），也可考虑减至1.5 g/d，后者可产生更明显的降压效果（Ⅱa级推荐，C类证据）（新建议）。

⑤有缺血性卒中/TIA史患者应予地中海式饮食取代低脂饮食，地中海式饮食注重蔬菜、水果、全谷物，包含低脂乳制品、家禽、鱼类、豆类、橄榄油和坚果，并限制甜食和红肉摄入（Ⅱa级推荐，C类证据）（新建议）。

阻塞性睡眠呼吸暂停

1/2～3/4的卒中或TIA患者伴有睡眠呼吸暂停，其诊断是根据睡眠呼吸紊乱指数（apnea-hypopnea index，AHI）描述睡眠期间呼吸事件（终止或气流减弱）的次数。如果AHI≥5次/小时，我们定义为睡眠呼吸暂停，AHI越高，提示越严重。由于AHI截尾数据的计算方式不同，卒中或TIA患者中睡眠呼吸暂停的发生率不同。一项包括2343例患者的29项研究的荟萃分析发现：72%的卒中或TIA患者AHI＞5次/小时，63%的患者AHI＞10次/小时，38%的患者AHI＞20次/小时。该荟萃分析也明确了中枢性睡眠呼吸暂停的发生率要小于阻塞性睡眠呼吸暂停，因为仅7%的患者患有中枢性呼吸暂停。

尽管睡眠呼吸暂停的发生率很高，但高达70%～80%的患者既没有被诊断也没有接受过治疗。诊断和治疗该病的主要障碍涉及患者、家属、体制问题、家属对睡眠试验的认识和检查途径的获得等方面。美国睡眠医学学会成人阻塞性睡眠呼吸暂停工作组建议有卒中或TIA症状的患者应接受多导睡眠仪监测。临床病史（如：易困倦）和体格检查（如：BMI）已经被证明是提示存在睡眠呼吸暂停的可靠指标，然而，在脑血管病患者中这些指标并不是那么准确。特别是有睡眠呼吸暂停的卒中患者的易困倦程度与有睡眠呼吸暂停的非卒中患者的易困倦程度是不一样的，BMI也更低。伴睡眠呼吸暂停的卒中患者其埃普沃思嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）评分一般都是正常的。柏林问卷（The Berlin Questionnaire）在卒中患者中的阳性预测意义和阴性预测意义也不大。考虑到卒中和TIA患者患睡眠呼吸暂停的风险较高，应该考虑进行一个睡眠研究：在没有睡眠呼吸暂停体征和症状出现的情况下，如何来识别卒中或TIA患者睡眠呼吸暂停的发生。美国睡眠医学学会建议在睡眠实验室使用多导睡眠仪或在患者家中使用自动多导仪来检测睡眠呼吸暂停；然而，多项研究评估了使用自动设定的气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）设备进行诊断，结果发现其在卒中和TIA人群中具有可接受的有效性。该发现与急性卒中人群有着特别意义，在该人群中支持采用CPAP的最有力的证据是在这些研究中立即使用自动设定的CPAP并不耽误进行多导睡眠监测（见下文）。

在脑血管病患者中，睡眠呼吸暂停与不良结局有关，包括：高死亡率、谵妄、抑郁和较差的功能状态。睡眠呼吸暂停可通过多种方法治疗，但主要的治疗方法还是CPAP。多个随机对照试验和观察性队列研究已经验证了CPAP在改善卒中或TIA预后的有效性。8个随机对照试验规模相对较小，样本量不足以确定治疗结果的变化。随机对照试验可根据急性卒中期、亚急性或康复状态进行分类。

4个随机对照试验评估了在卒中急性期早期CPAP的使用。一个包含55例急性卒中患者的试验证明，与常规护理相比，早期CPAP（症状发作到CPAP开始使用的中位时间为39 h）能够更好地改善1个月时的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分（改善分数是3.0 vs 1.0，P=0.03）。类似地，一个包含50例卒中患者的研究发现：与发病8 d后使用CPAP相比，卒中发病的第一天晚上使用CPAP得到的神经功能改善最大（改善分数是2.4 vs 1.4，P=0.022）。一个可行性试验把32例急性卒中患者随机分为CPAP治疗组和对照组（从发病到CPAP和对照组的中位时间是4 d），报道了7例CPAP组患者和10例对照组患者3个月的结局，CPAP组的NIHSS评分平均为1分，而对照组的NIHSS评分平均为2分。Parra等对126例急性卒中伴睡眠呼吸暂停患者随访2年，患者随机分入CPAP组（发病到CPAP开始治疗的平均时间为4.6 d）或常规护理组，卒中发生后1个月，两组的Barthel指数并没有明显差异，但CPAP组患者的改良Rankin量表评分（91% vs 56%，P=0.038）和加拿大神经功能评分（88%vs 73%，P=0.038）有所改善。卒中发生2年后，CPAP组和对照组的结局不再有明显的统计学差异。经过2年的随访，两组的卒中率比较相似（CPAP组5.3% vs 对照组4.3%，P=1.0），且心血管死亡率也非常类似（CPAP组0% vs 对照组4.4%，P=0.25），CPAP组从卒中发生到第一次心血管事件的平均时间更长（CPAP组15个月vs 对照组8个，P=0.044）。

一项随机试验对早期CPAP在70例急性TIA患者（发病到CPAP使用的平均时间是39.4 h）中的使用进行了评估，并没有发现在组合血管事件上具有显著差异（对照组12%，干预组2%；P=0.13），但却发现随着CPAP使用的增加，血管事件发生率呈下降趋势（无CPAP使用组8%，一定程度CPAP使用组6%，良好CPAP使用组0%）。

3个随机对照试验对CPAP在亚急性卒中患者中的使用进行了评估并报道了合并结果。Hsu等将30例卒中后3周伴有睡眠呼吸暂停的患者随机分为接受2个月CPAP治疗组和常规护理组，结果发现两组在卒中后3个月的预后并无显著差异。一项研究将63例卒中后2～4周的患者随机分为接受1个月CPAP治疗组和常规护理组，发现CPAP组在抑郁方面有改善，但在谵妄、认知或功能状态方面两组并无区别。Ryan等将44例卒中后3周的患者随机分为接受1个月CPAP治疗组和常规护理组，发现CPAP组在加拿大神经功能评分方面有改善，但在多个结局方面（如：6分钟步行试验）两组之间并无显著区别。

Martínez-García等的研究是目前最大规模最长随访期（7年）的队列研究（n=189），曾报道过对卒中发作≥2个月伴有睡眠呼吸暂停的患者，与使用CPAP相比，未使用CPAP的情况下具有较高的再发卒中率（32% vs 14%，P=0.021）和较高的非致死血管事件校正发生率（HR 2.87，95%CI 1.11～7.71）。需要治疗4.9例患者才能预防1个新的血管事件（95%CI 2～19）。

在不同的试验和队列研究中报道的CPAP依从性具有明显的变化，CPAP使用率从1/3到100%不等。总体上来说，大多数研究中CPAP使用率为40%～65%。

考虑到这么多随机试验和观察性队列研究的合并结果这么具有前景，需要一个样本量足够的随机试验来检验对睡眠呼吸暂停进行CPAP治疗在改善预后（卒中严重程度、功能状态和再发血管事件）是否有效和改善程度如何。

推荐

①由于缺血性卒中/TIA患者的睡眠呼吸暂停的高发病率，且对普通人群进行睡眠呼吸暂停进行治疗后可显著改善预后，因此应对该人群进行睡眠检测（Ⅱb级推荐，B类证据）（新建议）。

②对于有缺血性卒中/TIA史伴睡眠呼吸暂停患者，可予持续气道正压通气治疗，其可改善临床预后（Ⅱb级推荐，B类证据）（新建议）。

吸烟

吸烟是首次缺血性卒中的一个重要的独立危险因素，会增加无症状性脑梗死的风险。在AHA/ASA“卒中一级预防指南”中已对吸烟是缺血性卒中的一个危险因素进行了广泛讨论。关于吸烟和首次卒中风险之关系的数据很多，而与再发卒中之间关系的数据却很少。但在心血管健康研究中，吸烟会增加老年人卒中再发的风险（HR 2.06，95%CI 1.39～3.56）。

新近对暴露在吸烟环境中或被动吸烟（二手烟）亦可增加卒中风险进行了研究。尚无临床研究对戒烟在卒中/TIA二级预防中的有效性进行验证。但鉴于压倒性的证据表明吸烟有害，且观察性研究也指出戒烟是有益的，这类试验是不可能启动的。

烟草依赖是一种慢性病，行为和药物治疗比较有效。如何治疗烟瘾，可参考烟草使用和依赖管理（Treating Tobacco Use and Dependence：2008 Update）。

推荐

①健康工作者应强烈建议每个有吸烟史的卒中/TIA患者戒烟（Ⅰ级推荐，C类证据）。

②建议TIA/缺血性卒中患者避免接触烟雾环境（被动吸烟）（Ⅱa级推荐，B类证据）。

③咨询、尼古丁产品和口服戒烟产品有助于吸烟者戒烟（Ⅰ级推荐，A类证据）。

饮酒

关于饮酒与卒中风险及卒中一级预防的大多数证据已在AHA/ASA的“卒中一级预防指南”中有详细阐述。直接验证饮酒和再发卒中之间关系的研究很少。对于颅内动脉狭窄的卒中/TIA患者，饮酒能够预防未来的缺血性卒中。然而，过量饮酒、酗酒、喝酒太快会增加卒中和再发卒中的风险。

通常，少量及适度饮酒能够减少首次卒中的风险，尽管其效果根据卒中的类型而有所不同。对于缺血性卒中，酒精摄入与缺血性卒中之间的关系成J形，少量及适度饮酒者（女性1次/天，男性2次/天）能够观察到保护作用，但过量饮酒会导致卒中风险有所增加。然而，任何类型的饮酒都会增加出血性卒中的风险，过量饮酒带来的风险更大。

适度饮酒的保护作用可能与HDL-C、载脂蛋白A1、脂联素的升高及纤维蛋白原水平下降、血小板聚集减少有关。过量饮酒可能增加高血压、心房颤动、心肌病和糖尿病的风险，进而增加卒中的风险。

饮酒可以成瘾，酗酒是一个主要的公共健康问题。每个患者需要衡量适度饮酒与过量饮用、成瘾的风险。卒中二级预防的一个主要目标就是通过筛选和咨询减少大量饮酒者的饮酒量。

推荐

①患有缺血性卒中、TIA或出血性卒中的大量饮酒者应该戒酒或减少酒精的摄取量（Ⅰ级推荐，C类证据）。

②尽管不应鼓励不饮酒者开始饮酒，但轻度或中度饮酒（男性：最多2次/天；非妊娠女性：最多2次/天）可能是合理的（Ⅱb级推荐，B类证据）。