短暂性脑缺血发作新进展

黄维，毕齐

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是常见的缺血性脑血管病之一，2009年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）和美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）提出的TIA定义[1]是脑、脊髓、视网膜局灶性缺血所导致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。研究报道[2-3]患者TIA后2 d、7 d、30 d和90 d卒中发生的概率分别为：3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。如处理得当，TIA后90 d的卒中风险可降低至1%～3%[4]。因此，TIA是需紧急干预的卒中预警事件，同时也是二级预防的最佳时机，对TIA患者进行早期诊断及个体化的治疗是非常必要的。本文就TIA诊断、是否应收入院及治疗等方面的最新进展做一综述。

1 弥散加权成像对TIA诊断的作用

T I A的新定义强调了经磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查确定有无脑实质损害在诊断TIA中的作用，使TIA/卒中的诊断从时间依据转变为组织依据[5]。以往TIA的诊断主要依据临床病史，因为神经系统体征常很快消失[6]。MRI/弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对早期微小缺血灶敏感，有助于诊断TIA，并且TIA伴DWI急性缺血灶阳性的患者，卒中复发风险将会增加[7]。因此，DWI既有助于提高TIA的诊断，还能预测短期卒中风险。AHA/ASA 2009年TIA定义及评估指南[1]建议对TIA患者常规进行DWI检测。但Brazzelli等[8]的研究表明DWI不能很好地诊断TIA。系统回顾了47项研究共9078例TIA患者，分别确定各项研究中DWI阳性率及其影响因素，大样本（n＞200）研究同小样本研究相比（n＜50）DWI阳性率更低，且包括扫描时间在内的其他测定因素，都不能减少或解释DWI阳性率在各研究之间变化极大这一现象，其中TIA合并有DWI提示急性缺血灶的患者比例为34.3%，因此DWI不能很好地诊断TIA。

在我国MRI检查受地域、时间等诸多限制，TIA患者是否需完善DWI检查目前仍存在争议[9]，2011年TIA中国专家共识指出[10]：在有条件的医院，建议尽可能采用DWI作为主要诊断技术手段，对未发现急性梗死证据者，诊断为“影像学确诊TIA”，否则无论发作时间长短均不再诊断为“TIA”；社区如没有进行即时影像学检查条件，建议仍采用传统“24 h”的定义进行诊断。

2 是否应收住院

是否将T I A患者常规收住院存在争议，美国国立卒中协会（National Stroke Association，NSA）TIA处理指南推荐[11]：初次发作TIA的患者应在24～48 h住院治疗；进行性TIA患者，或者症状持续1 h以上、颈内动脉狭窄超过50%且已引起症状、有潜在心源性栓子、存在高凝状态或加利福尼亚评分或ABCD评分为高危的患者，一般建议住院治疗。AHA/ASA 2009年TIA定义及评估指南推荐[1]，ABCD2评分＞4分的患者应入院接受专科诊治。2011版TIA中国专家共识推荐[10]：TIA发病72 h内ABCD2≥3分；或门诊不能在48 h内完成系统评估者均应收入院，以便于发生脑梗死时采取早期的溶栓治疗，及早期开展二级预防。

3 治疗

TIA是卒中的高危因素，是常见的内科急症，一过性症状并不能排除发生脑梗死的可能性，需积极对其进行治疗。TIA新定义强调，当患者发生急性脑缺血症状时必须采取紧急行动。TIA的治疗包括药物治疗、病因治疗和手术及介入治疗，本文就药物治疗中的抗血小板、抗栓治疗及二级预防方面的新进展做一综述。

3.1 药物治疗

3.1.1 抗血小板治疗 非心源性栓塞性TIA推荐抗血小板治疗，阿司匹林是目前唯一被国内外指南推荐用于二级预防的抗血小板药物[12-14]。之前的氯吡格雷（75 mg）治疗有动脉粥样硬化血栓形成的近期有短暂性脑缺血发作或缺血性卒中的高危患者的疗效及安全性研究［Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack（TIA） or Ischemic Stroke，MATCH］[15]比较双抗（联合应用阿司匹林和氯吡格雷）和单抗（单用氯吡格雷）的治疗效果，未得出阳性结果；皮层下小卒中的二级预防试验（Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）[16]由于联合应用阿司匹林和氯吡格雷明显增加出血风险被而提前终止，均证明TIA或小卒中后抗血小板药物的选择应以单药治疗为主，故不推荐常规应用双重抗血小板治疗。

Geeganage等的研究[17]纳入了3766例TIA或小卒中患者，比较联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板与单用阿司匹林治疗效果，结果发现双抗组（联合应用阿司匹林和氯吡格雷）卒中复发率为3.3%，而单用阿司匹林复发率为5%，两组比较差异具有显著性；但双抗组同时伴有较高的出血风险（0.9% vs 0.4%；P＜0.05）。王拥军等研究[18]表明：在TIA或小卒中后应用阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低卒中复发风险方面优于阿司匹林单药治疗，且不增加严重出血风险。该试验将5170例发病24 h内的TIA或小卒中患者随机分为两组，一组使用氯吡格雷（负荷剂量300 mg继之75 mg/d）联合阿司匹林（75 mg/d，21 d后停用），一组单独使用阿司匹林（首日负荷剂量为75～300 mg，随后75 mg/d）联合氯吡格雷安慰剂，结果在最初90 d内双抗组、单抗组任何卒中的相对风险降低32%［风险比（hazard ratio，HR）=0.68；P＜0.001］，绝对风险降低3.5%（7.9%vs 11.4%；P＜0.0001），两组的出血性卒中（0.3%）、心肌梗死（0.1%）和心血管死亡（0.2%）发生率相同。依据这一试验结果，最新的短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识[19]建议：具有高卒中复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA（根据24 h时间定义）急性期患者（起病24 h内），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d（氯吡格雷首日负荷量300 mg），随后氯吡格雷单药治疗（75 mg/d），总疗程为90 d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ类、A级证据）。

3.1.2 抗凝治疗 抗凝治疗不应作为TIA患者的常规治疗，对于有心源性栓子或心房颤动患者建议采用抗凝治疗，目标剂量是控制国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）在2.0～3.0[20]。目前尚无数据资料研究心房颤动患者TIA发作后开始服用抗凝药物的最佳时间。欧洲心房颤动试验（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）[21]中，约50%心房颤动合并TIA的患者在出现症状后14 d开始口服抗凝药物。然而，对于存在大面积梗死、严重出血转化及未得到控制的高血压患者而言，可适当延迟用药。2011 AHA/ASA通过对EAFT试验中的TIA或小卒中的患者，分别接受华法林及阿司匹林治疗后的终点事件分析后推荐[22]：对于有阵发性（间歇性）或持续性心房颤动的TIA患者，推荐使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗（INR目标值2.5；范围2.0～3.0）；对于不能服用口服抗凝药的患者，推荐单独使用阿司匹林；对于具有较高卒中风险（3个月内卒中或TIA，CHADS2评分5～6分，人工瓣膜或风湿性瓣膜病）的心房颤动患者，当需要暂时中断口服抗凝药物时，逐渐改用皮下注射低分子肝素治疗是合理的。

3.2 其他二级预防措施 对TIA相关危险因素进行干预，如降压、降脂，可明显降低TIA后发生卒中的危险性，是降低其发病率和死亡率的关键。其中，高血压是最重要的危险因素，2014年AHA/ASA发布的针对卒中与TIA二级预防指南推荐[23]：缺血性卒中或TIA患者发病数天后未经治疗时血压≥140/90 mmHg时应启动降压治疗。

强化降脂治疗预防卒中（S t r o k e Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究[24]表明降脂治疗能够使卒中患者获益，强化降脂治疗使卒中/TIA患者再发卒中风险显著降低16%（P=0.03），显著降低主要冠脉事件风险35%（P=0.003）。2013年AHA高心血管疾病风险患者血脂控制指南[25]建议：非心源性缺血性卒中/TIA均应使用他汀。与以往不同的是，该指南不再推荐将低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及非高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降到特定的目标值，而是采用他汀治疗的强度来取代LDL-C和非HDL-C的目标值，建议对于患有动脉硬化性心血管疾病的患者如果没有禁忌证或他汀药物相关不良事件发生，均应接受高强度的他汀类药物治疗，包括瑞舒伐他汀（推荐剂量20～40 mg）或阿托伐他汀（推荐剂量80 mg），使LDL-C水平降低至少50%；对于出现剂量相关不良反应的患者，可改为中等强度的他汀类药物治疗。

TIA的可干预危险因素还包括糖尿病、吸烟及酗酒等不良生活方式，临床医师应建议患者调整生活方式，如戒烟、限酒、适当运动、控制体重等。但我国目前卒中二级预防现状不容乐观，许多神经科医师往往重视卒中急性期治疗而忽视了卒中的二级预防，药物干预危险因素治疗依从性低。以北京为例，王力等的研究[26]显示：高血压患者中服用任一种降压药物者为82.3%；糖尿病患者服用降糖药物或胰岛素者为85.3%；进行他汀降脂治疗的患者仅有14.2%，患者不服用降压药、降糖药、他汀类药的首要原因是医师未建议。可见为提高患者坚持二级预防措施的依从性，对临床医师进行有关卒中二级预防和临床实践指南教育培训刻不容缓。

4 较为特殊的TIA发作

4.1 肢体抖动型短暂性脑缺血发作 肢体抖动型短暂性脑缺血发作（limb-shaking transient ischemic attack，LS-TIA）是颈内动脉系统TIA的一种少见形式。其特异性临床表现[27]为单侧肢体无力、抖动，与局灶性运动性癫痫发作类似，因而极易误诊，但此类患者在发作期间脑电图监测及视频脑电图（video electroencephalogram，V-EEG）监测均无癫痫波释放，故脑电图可用于鉴别。LS-TIA的确切机制尚不清楚，目前较为公认的是低灌注理论[28]：由于颅内外血管长期慢性狭窄或闭塞，使脑血管舒张、收缩贮备能力降低，当出现体位改变、长时间站立或行走、颈部过伸或降压治疗使血压过度降低等情况时，血管不能相应扩张导致暂时性缺血而诱发的以单纯肢体抖动为临床表现的TIA。LS-TIA的治疗目标是改善脑血流量，提高脑灌注压，预防卒中事件发生，治疗可分为内科治疗和手术治疗，内科保守治疗主要是扩充血容量，外科治疗首选血管重构术[29]。

4.2 青年短暂性脑缺血发作 近年来，临床工作中医学研究者注意到18～45岁青中年TIA患者所占的比例正不断升高，由于患者发病年龄较轻，TIA对其生活质量的影响更加明显，因此针对青年TIA的发病特点，找出危险因素，加强干预、指导临床治疗至关重要。Janssen等的研究[30]回顾性分析了97例50岁以下的卒中或TIA患者的病例，主要分析项目包括：心源性危险因素、凝血异常、偏头痛病史、口服避孕药史、不正常的心电图及超声心动图结果等，结果表明青年TIA的主要危险因素包括：高血压、心血管病史、家族史和吸烟。骆迪等的研究[31]分析了青年组（n=22）和中年及以上组（n=44）TIA患者的临床资料，对两组患者的既往病史、TIA后7 d内血管危险事件、脑血管病危险因素及相关检查指标进行比较，结果表明与老年卒中相比青年卒中的危险因素主要包括体重、胆固醇、LDL-C及吸烟史，而糖尿病史和纤维蛋白原过高则主要影响45岁以上患者。提示常规的致动脉硬化危险因素仍是青年TIA的检查重点，重视和干预这些危险因素对预防卒中有着至关重要的作用。

4.3 TIA形式起病的烟雾病 烟雾病是以颈内动脉末端慢性进行性狭窄，进而导致在脑基底部出现由大量侧支循环形成的异常血管网为特征的一种脑血管病。70%的特发性烟雾病患者可出现颈内动脉供血区（尤其是额叶）缺血，表现为颈内动脉系统TIA[32]。临床特点是反复发生一过性瘫痪或力弱，多为偏瘫，亦可为左右交替性偏瘫或双偏瘫。发作后运动功能完全恢复；病程多为良性，有自发缓解或发作完全停止的倾向；极少数病例伴有半身惊厥发作、头痛或偏头痛。罕见一过性感觉障碍、不自主运动或智力障碍。临床医师常缺乏对烟雾病的认识，患者未行与脑动脉病变有关的相应检查，造成漏诊。2012年日本烟雾病指南[33]推荐：脑血管造影是诊断烟雾病的金标准，磁共振强度≥1.5 T（尤其为3.0 T）的MRI亦可提供明确的诊断。对表现为缺血症状的烟雾病患者治疗首选外科血管重建术，药物治疗推荐口服抗血小板药物，但该建议仍须更大样本的试验支持。

综上所述，TIA是临床常见的急症，入院时的影像学检查，特别是DWI图像是临床区分TIA与急性脑梗死的关键，但不能一味等待影像结果，应提倡更积极、尽早、个体化的治疗；TIA患者是否入院治疗仅是诊治流程的不同形式，重要的是及早、及时完成风险评估及治疗；TIA的抗血小板治疗目前提倡单一抗血小板治疗，双抗的前景如何有待进一步研究；心房颤动患者TIA发作后开始服用抗凝药物的最佳时间目前较公认的是14 d，但其科学性仍需进一步试验论证；TIA的二级预防对减少卒中的发生至关重要，针对我国卒中二级预防现状，应加强临床医师对指南的学习，尽量避免误诊、误治的发生。几种较为特殊的TIA发作尽管发病率较低，但较易误诊，临床医师宜引起重视。

1 Easton JD, Saver JL, Albers GW, et al. Def i nition and evaluation of transient ischemic attack:a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease. The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists[J]. Stroke, 2009,40:2276-2293.

2 Wu CM, McLaughlin K, Lorenzetti DL, et al. Early risk of stroke after transient ischemic attack:a systematic review and meta-analysis[J]. Arch Intern Med, 2007,167:2417-2422.

3 Giles MF, Roth Well PM. Risk of stroke early after transient ischaemic attack:a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol, 2007, 6:1063-1072.

4 Sanders LM, Srikanth VK, Jolley DJ, et al. Monash Transient Ischemic Attack Triaging Treatment:safety of a transient ischemic attack mechanism-based outpatient model of care[J]. Stroke, 2012, 43:2936-2941.

5 Sacco RL, Kasner SE, Broderick JP, et al. An updated definition of stroke for the 21st century:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke,2013, 44:2064-2089.

6 Warlow C, van Gijn J, Dennis M, et al. Is it a vascular event and where is the lesion? Identifying and interpreting the symptoms and signs of cerebrovascular disease//Stroke:Practical Management[M]. 3rd ed.Oxford, UK:Blackwell Publishing Ltd, 2008:35-130.

7 Ay H, Arsava EM, Johnston SC, et al. Clinical- and imaging-based prediction of stroke risk after transient ischemic attack:the CIP model[J]. Stroke, 2009, 40:181-186.

8 Brazzelli M, Chappell FM, Miranda H, et al. Diffusionweighted imaging and diagnosis of transient ischemic attack[J]. Ann Neurol, 2014, 75:67-76.

9 李俊玉, 毕齐. 关于短暂性脑缺血发作的最新认识[J]. 中国卒中杂志, 2012, 1:36-39.

10 短暂性脑缺血发作中国专家共识组. 短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011年)[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2012, 2:100-105.

11 Johnston SC, Nguyen-Huynh MN, Schwarz ME, et al. National Stroke Association Guidelines for the management of transient ischemic attacks[J]. Ann Neurol, 2006, 60:301-313.

12 National Stroke Foundation; Boddice G, Brauer S, Gustafsson L. Clinical Guidelines for Stroke Management 2010[M]. Melbourne:National Stroke Foundation, 2010:71-72.

13 National Collaborating Centre for Chronic Conditions(UK). National clinical guideline for diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attack (TIA)[J]. Stroke, 2008, 9891:501-515.

14 Stroke Foundation of New Zealand and New Zealand Guidelines Group. New Zealand Clinical Guidelines for Stroke Management 2010[M]. Wellington:Stroke Foundation of New Zealand, 2010:99-113.

15 Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH):randomised, double-blind,placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2004, 364:331-337.

16 SPS3 Study Group, Benavente OR, Coffey CS, et al.Blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke:the SPS3 randomised trial[J]. Lancet, 2013,382:507-515.

17 Geeganage CM, Diener HC, Algra A, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack:systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Stroke, 2012, 43:1058-1066.

18 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med, 2013, 369:11-19.

19 短暂性脑缺血发作中国专家共识组. 短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)[J]. 中华医学杂志, 2014, 94:2092-2096.

20 Lansberg MG, O'Donnell MJ, Khatri P, et al.Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141:601-636.

21 Besson G, Bogousslavsky J. European atrial fibrillation trial (EAFT). Secondary prevention with anticoagulants and aspirin in patients with non-valvular atrial fibrillation having suffered a transient ischemic attack or a regressive vascular accident[J]. Rev Med Suisse Romande, 1991, 111:49-55.

22 Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42:227-276.

23 Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2014, 45:2160-2236.

24 Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al. Effects of intense low-density lipoprotein cholesterol reduction in patients with stroke or transient ischemic attack:the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial[J]. Stroke, 2007,38:3198-3204.

25 Ginsberg HN. The 2013 ACC/AHA guidelines on the treatment of blood cholesterol:Questions, questions,questions[J]. Circ Res, 2014, 5:761-764.

26 王力, 张茁, 何晓芬. 541例复发缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作患者二级预防现状[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2010, 10:594-597.

27 Zaidat OO, Werz MA, Landis D, et al. Orthostatic limb shaking from carotid hypoperfusion[J]. Neurology,1999, 5:650-651.

28 Fisher CM. Concerning recurrent transient cerebral ischemic attacks[J]. Can Med Assoc J, 1962, 86:1091-1099.

29 骆迪, 毕齐. 肢体抖动型短暂性脑缺血发作的研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2012, 7:68-70.

30 Janssen AW, de Leeuw FE, Janssen MC. Risk factors for ischemic stroke and transient ischemic attack in patients under age 50[J]. J Thromb Thrombolysis, 2011,31:85-91.

31 骆迪, 毕齐. 青年短暂性脑缺血发作患者危险因素及预后随访研究[J]. 中国卒中杂志, 2012, 7:17-22.

32 Imaizumi T1, Hayashi K, Saito K, et al. Long-term outcomes of pediatric moyamoya disease monitored to adulthood[J]. Pediatr Neurol, 1998, 18:321-325.

33 Research Committee on the Pathology and Treatment of Spontaneous Occlusion of the Circle of Willis,Health Labour Sciences Research Grant for Research on Measures for Infractable Diseases. Guidelines for diagnosis and treatment of moyamoya disease(spontaneous occlusion of the circle of Willis[J]. Neurol Med Chir(Tokyo), 2012, 52:245-266.

【点睛】

本文针对DWI在TIA诊断中的应用，是否应住院治疗，抗血小板、抗凝治疗及几种特殊类型的TIA等方面做了简要介绍，以期帮助大家更科学地了解TIA的诊断及治疗。