结直肠癌转移相关基因在患者预后评判中的价值

王灿阳 邹德龄 刘维波

肿瘤细胞侵袭转移是恶性肿瘤特征之一，也是提示患者预后的指标之一，故抗肿瘤转移治疗已成为广大临床工作者的重要任务。寻找更多的与大肠癌相关的肿瘤转移基因，研究它们的生物学特性及其转移的具体机制，有助于控制肿瘤转移、防止复发、改善患者预后。现就大肠癌相关转移基因与预后的关系做一综述。

一、MMP-7基因

MMP-7由于其结构的特异性、广泛的底物特异性，及强大的基质降解功能，促使了大肠癌的发生、浸润与转移。同时MMP-7还能裂解许多跨膜蛋白，如细胞表面的E-cadherin和FasL，产生出可溶性的E-cadherin和FasL，从而抑制了E-cadherin抗肿瘤浸润与转移的作用并促使了化疗药物耐受或不敏感性[1]。

最近由HeslinMJ等[2]研究发现，MMP-7的过度表达是腺瘤向癌恶性转变过程中的早期事件。Pesta等[3]也获得了相似的结果，MMP-7在大肠癌组织中的表达与mRNA一致，明显高于正常黏膜组织，在直肠癌的进展中具有一定作用，可作为评估患者预后的指标。王春雷等[4]应用免疫酶链反应技术对大肠癌患者及健康对照者的血清MMP-7含量进行检测，结果发现，大肠癌患者血清MMP-7含量显著高于早期肿瘤患者，且有显著差别，从而得出结论，MMP-7有可能成为大肠癌患者临床检测标志物。

万远廉[5]研究发现，MMP-7的高表达对大肠癌的进展可能具有非常重要的意义，揭示大肠癌演进过程的生物学基础具有重要价值，其表达的特异性及其Dukes分期相关性，可作为预后评估的较好的生物学标志物。

二、nm23基因

nm23基因最早是在1988年由美国国立癌症研究所Steeg等[6]发现。nm23为人类正常基因，目前已知人类nm23基因家族有8个成员，但只有nm23-H1和nm23-H2被证实有抑制肿瘤转移的能力。nm23-H1和nm23-H2都定位于人染色体17q21。nm23有与二磷酸核苷激酶(NDPK)相同的氨基酸序列和NDPK活性,因此认为nm23抑制转移能力可能与发挥NDPK的功能有关[7]。它能使GDP还原为GTP，而GTP有调节细胞膜蛋白的功能，参与跨膜信息的传递。另外，nm23还参与微管的聚合和分解，影响细胞骨架状态，通过调节细胞内微管系统的状态和阻断肿瘤信息的传递而抑制肿瘤的转移[8]。因此，nm23可作为判断转移的标志物,对预后的估计有重要意义。王文星[9]等采用免疫组化SP法检测nm23基因在大肠癌表达,同样证明nm23可作为预后判断的重要指标之一。王贵红[10]用免疫组化方法证实，VEGF和nm23基因共同作用促使结肠癌的淋巴结转移，二者可作为结肠癌进展和预防的生物学指标，宋枫[11]认为p53、nm23在结直肠癌中的阳性表达呈负相关,p53高表达而nm23低表达的患者有淋巴结转移及远处转移,肿瘤分化程度低,表示预后不良。因此,检测p53、nm23有利于更好地评价及判断患者的预后。

三、KAI1基因

KAI1是1995年由Dong等[12]首先从人前列腺癌杂交细胞AT6.1中克隆出的转移抑制基因，为穿膜四超家族成员之一，在人体分布广泛，可在包括肠道等多种组织中表达。其结构为细胞膜糖蛋白，主要影响细胞间及细胞与细胞外基质间的信号传导，参与细胞增生的调节。初期的研究认为KAI1基因是前列腺癌的特异性的转移抑制基因[13]。桑温昌等[14]采用原位杂交技术检测61例大肠癌组织和20例癌旁正常组织中KAI-1的表达，KAI-1可能在大肠癌的发生、发展和转移过程中起着重要作用，二者表达水平可作为反映大肠癌侵袭、转移及预后的重要生物学标志，同时可用于评价大肠癌侵袭、转移风险。刘文清等[15]认为，生存5年以上的KAI1/82的阳性表达率明显高于生存5年以下者。联合检测KAI1/CD82与E-cadherin表达对临床判断结直肠癌的预后有重要价值。

四、E-钙粘着蛋白

E-钙粘着蛋白(E-cadherin)是介导上皮细胞间粘连的最重要的一种钙依赖性的细胞粘附分子,是一分子量为120 kD的跨膜糖蛋白,主要分布于角质形成细胞表面,与细胞骨架相连,介导同源粘连。E-cadherin表达下降是导致细胞粘附下降的重要原因之一,它不仅是一种肿瘤细胞侵袭转移抑制剂,也是一种主要的正常细胞生长接触抑制剂[16]。盛彩霞等[17]认为nm23和E-cadherin表达的降低或缺失与大肠癌的恶性进展、转移具有密切关系,检测大肠癌组织中的nm23和E-cadherin的表达水平对预测患者的预后具有重要意义。雷三林[18]研究认为E-cadherin的异常表达与大肠癌的浸润深度、淋巴结转移、Dukes分期显著相关，E-cadherin阳性表达者与阴性表达者生存率差别有显著性意义，E-cadherin与大肠癌的进展和淋巴结转移有关,可作为预测大肠癌的生物学行为及预后的重要参考指标。

五、MTA1基因

1993年Pencil等[19]利用相差杂交技术首次在鼠乳腺癌细胞株13762NF中分离出一新的乳腺癌转移相关cDNA克隆。MTA1位于人染色体14q32.3，全长2.2kb,其cDNA全长2756bp，包含一个独立阅读开放框,起始密码位于第97～99核苷酸,终止密码位于第2206～2208核苷酸,MTA1蛋白能与组蛋白去乙酰化酶结合，募集HDACs到目标基因的启动子区域，通过去除组蛋白的乙酰基来重塑染色质结构，使其变得更加紧密而不利于转录,MTA1可能通过此种功能直接或者间接作用于某些抑制肿瘤浸润和转移的基因，下调其转录。MTA1还可以直接和某些蛋白结合，抑制其功能。李焱[20]等发现MTA1在结肠癌组织有淋巴结转移的患者中与无淋巴结转移的患者中的表达差异有统计学意义。提示阳性表达与结肠癌细胞的淋巴结转移有关系,检测MTA1可作为评估结肠癌预后的一个指标。

六、CD44

CD44是白细胞分化抗原分化簇第44号，是一类重要的黏附分子，分为标准CD44(CD44s)和变异型CD44(CD44v)，近年来已发现14种分子量不同的CD44v，在多种肿瘤中过度表达[21]。肿瘤细胞表面的黏附分子在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。CD44作为细胞表面最主要的一种透明质酸受体，调节细胞的多种生物行为如细胞黏附、迁移、淋巴细胞的活化与再循环、细胞内外的信号转导等，与肿瘤的浸润、转移关系密切，受到众多学者关注[22]。Zavrides等[23]多变量分析表明CD44可作为结直肠癌患者预后不良的指标。Vizoso等[24]发现CD44v6在大肠癌中的高表达与生存时间显著相关，CD44v6高表达患者的无进展生存时间及总生存时间均短于低表达或不表达患者。王芬等[25]研究认为CD44是影响大肠癌预后的相关因素，CD44v6表达阳性者的预后较差。CD44s阳性表达的患者5年生存间缺乏统计学差异，尚不能认为其与大肠癌预后相关。与CD44s相比，CD44v6不仅是转移相关因子还可以作为大肠癌患者的预后评估指标。夏宣平等[26]认为，CD44v6参与大肠癌的发生和发展,其测定不仅可作为判断肿瘤浸润、转移和预后的生物学行为的重要参考指标,亦可能有助于大肠恶性肿瘤的早期预测。

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