髋关节股骨头坏死的治疗新进展

李静

(济南军区烟台疗养院，264001)

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)的发病机制比较复杂，现代医学对其仍然没有系统完整的阐述。有研究发现：①由激素引起的ONFH中，黏附因子-1(VCAM-1)、氧自由基、内皮素-1(ET-1)、血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)、凝血酶调节素(TM)等影响血管内皮功能的内源性因子，引起脂肪代谢障碍的脂肪栓子和血小板栓子[1-3]，成骨细胞、骨细胞以及内皮细胞的凋亡等都在由激素引起的ONFH中起到关键作用[4-6]。②酒精引起的ONFH中，骨髓基质干细胞(bone marrow stromal cells，MSCs)受酒精诱导分化为脂肪细胞而使成骨细胞增生能力下降可能是引起ONFH的原因[7-8]。随着对发病机制的研究，ONFH可能与凝血机制的障碍、基因的易感性等有关，而其相应的临床治疗也有了一些新的进展。

1 药物治疗新进展

1.1 降脂药(他汀类药物) 脂质代谢紊乱是形成ONFH的原因之一：糖皮质激素通过体内脂肪动员和组织细胞对血液中脂肪的抑制而诱发高脂血症，同时其还能诱导骨髓干细胞向脂肪细胞分化，最终导致股骨头内脂肪栓塞和微血栓形成，骨组织缺血坏死。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能竞争性地抑制胆固醇生物合成限速酶，增加肝细胞低密度脂蛋白受体的表达和减少富含三酰甘油脂蛋白的合成和分泌，抑制抗磷脂抗体介导的血管内皮炎症前和凝血前特性。现代研究发现，他汀类药物还可以促进骨髓基质干细胞向成骨细胞转化、促进成骨作用、改善股骨头的血供，具有抗炎作用的同时纠正脂类代谢紊乱[9-11]。然而，Ajmal等[12]研究发现，大剂量使用激素的同时服用他汀类药物未能显著降低肾移植患者激素诱导的ONFH发病率。

1.2 抗凝血药 抗凝血药：蚓激酶、血小板活化因子、低分子右旋糖酐、阿司匹林、藻酸双酯钠等。抗凝药物通过抑制血小板活化，纠正血液高凝低纤溶状态，以改善骨内微循环血栓形成、栓塞以及骨内高压和骨吸收等，从而预防治疗ONFH的发生和进展[13]。Jones等[14]认为脂肪代谢紊乱和凝溶紊乱共同组成激素性ONFH的发病机制，这使通过治疗脂肪代谢紊乱和凝溶紊乱预防ONFH成为可能。Glueck等[11]采用低分子肝素(依诺肝素60 mg/d，12周)治疗伴有高凝血、低纤溶状态的早期ONFH，2年后35例ONFH患者中的31例(89%)仍处于Ficat和Arlet的影像学1～2期。另有研究[15-16]表明前列素类药物(伊洛前列素)通过扩张血管，抑制血小板凝集，对早期的ONFH有缓解ONFH症状，改善关节功能的作用。

1.3 破骨细胞抑制剂(二磷酸盐类药物) 由激素或酒精作用于ONFH引起和激活了破骨细胞活性，抑制成骨细胞活性，并促进骨质疏松。因此抑制破骨细胞活性和骨吸收的药物，如降钙素类，二磷酸盐类(阿仑磷酸钠和羟乙磷酸钠等)和促进软骨修复的药物(氨基葡萄糖等)形成新的治疗ONFH的发展药物。二磷酸盐是一类与含钙晶体具有高度亲和力的人工合成化合物。通过抑制破骨细胞的骨吸收能力、促进破骨细胞的凋亡以及抑制破骨细胞的形成，增加骨的强度，预防股骨头塌陷和畸变。Agarwala等[17]采用口服阿仑磷酸钠10 mg/d，连续3年治疗395例ONFH，平均随访4年，临床满意率(定义为无需手术干预)为92%，影像学进展率为45%，股骨头的塌陷率为29%。FicatⅠ、Ⅱ、Ⅲ期ONFH的关节置换率分别为2%、8%和33%。目前双磷酸盐类被认为能够延迟ONFH外科手术干预的临床上最有前途的治疗药物。

1.4 其他药物 尚有一些血管活性药物及降脂药物正在试验中。比如大蒜素、川穹嗪、葛根素、银杏叶等，现在在动物实验阶段，比如：近年来发现，葛根素能抑制脂质过氧化，清除超氧离子自由基，保护内皮细胞。它还可以促进微循环，减少微循环缺血，王义生等[18]通过小鼠实验检测葛根素作用于酒精引起的动物血清学、肝脏和股骨头组织学、基因表达等变化，结果显示，葛根素能够预防骨坏死，抑制小鼠酒精性ONFH的发生。

2 外科领域新进展

2.1 介入治疗 介入治疗是一种微创手术，应用Seldinger技术，在X线辅助下，将多种有效药物直接、快速注入供给股骨头血运的血管(如旋股内、外动脉)内，使血管扩张，继而溶解脂肪栓子，疏通股骨头微循环，改善血液供应，降低骨内压，促进坏死骨吸收和新骨形成。介入治疗ONFH尚处于探索阶段，有多数报道介入疗法疗效确切[19-20]。常用药物有尿激酶、低分子右旋糖酐、复方丹参、骨肽等。随着ONFH的基因研究，现在通过介入治疗联合基因以及干细胞治疗成为发展趋势[21-22]，通过以细胞因子及其受体微创植入以及通过将坏死骨清除，将干细胞连同生骨材料(人造骨)作载体，打入坏死骨清除区，使新生血管和骨长入而达到保存自身关节的目的。这些新型的研究都有创伤轻微，不损伤关节囊血液循环，关节活动功能好的优势。对年轻病人中早期ONFH的治疗有很大价值。

2.2 干细胞移植治疗 近年来研究发现：骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)不转化为成骨细胞，而转化为脂肪细胞造成骨细胞的数量减少或活性降低是导致ONFH的重要发病原因[23]。随着再生医学的理论和技术发展：MSCs表现的生物学特性具有多向分化能力，MSCs所到达的组织微环境会诱导其定向分化[24]且容易获取，经多次传代后性质保持不变，极少引起免疫排斥反应等使得干细胞移植有望成为治愈ONFH的新方法。MSCs的移植治疗主要有：①MSCs的介入移植。通过介入输注MSCs，应用简便手术创伤面小，能保证移植部位输注足够数目的细胞，成功率高。徐军等[25]采用髋关节镜及自体外周血MSCs移植，术后所有患者疼痛消失，步态正常，髋关节活动度接近正常，X射线片检查显示坏死区囊性变消失。MSCs介入移植已经成为治疗早中期ONFH的最具生命力的发展趋势。②髓心减压注射MSCs治疗。Hernigou等[26]采用离心方式从患者自体骨髓中分离得到骨髓基质细胞，通过外科手术为Ⅲ期患者股骨头钻孔减压并向股骨头输注。在平均7年的随访期中，其中有5例进行了髋关节置换，其生存率为58.33%。但是该方法的缺点是不能确定回输的MSCs是否停留在股骨头处。③复合材料支架联合MSCs移植。以目标材料为载体移植入MSCs的方式治疗ONFH是一种新型的治疗方法，也是目前研究的热点之一。Yamasaki等[27]通过羟基磷灰石联合骨髓MSCs移植治疗ONFH，表明该方法对ONFH起到显著疗效。杭栋华等[28]将目标基因通过载体转入MSCs内再与不同载体材料复合后植入治疗ONFH，也是目前研究新方向之一。

3 生物领域新进展

研究发现在ONFH中存在着影响骨重建的细胞因子：一些细胞因子能够促进骨的生长，另一部分细胞因子则控制、促进骨的重吸收。生长和分化因子可以与相应的手术方法结合作为治疗ONFH的一个附加保护方法，对于解决ONFH的具体问题：局部缺血、骨内压增高、软骨下骨塌陷和继发性关节炎等都有积极的作用[29]。大体有以下几类：包括①白细胞介素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的信号分子。②骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)。③血管源性因子：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、血管生成素(Angiopoietin)。④胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)等。骨形态发生蛋白能够使间叶细胞首先分化成软骨细胞，然后分化成骨细胞。血管源性因子有促进再血管化的功能。目前这些实验研究都主要是离体或者动物实验，在人体中是否有效尚不明确。由于人体中各种生长分化因子的作用非常复杂，还有待进一步的实验研究与临床发展。

4 物理领域新进展

物理疗法主要通过热效应或机械应力作用于骨组织或细胞后，引起电位变化和空化效应等，活化细胞和组织，激活细胞增生，促进组织生长，从而改善局部血液循环。物理疗法包括体外冲击波(extracoporeal shock wares，ECSW)、超短波、分米波(ANFH)、高频电场、高压氧(HBO)、磁疗、臭氧等多种治疗方法。在预防和治疗早期股骨头缺血性坏死以及术后康复方面有着积极的作用。Wong等[30]于2003年提出ONFH治疗新概念即联合体外冲击波疗法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)、高压氧和口服双磷酸盐治疗的“鸡尾酒”疗法。Hsu等[31]比较鸡尾酒疗法与单纯ESWT治疗早期ONFH的效果，随访2年，“鸡尾酒”疗法组改善率为74%，与单纯ESWT组改善率79.2%比较，差异无统计学意义，但“鸡尾酒”疗法对治疗早期ONFH有效。同时，“鸡尾酒”疗法的协同疗效有待进一步研究。

ONFH的确切发病机制目前尚未完全阐明，ONFH的病因、病理学改变仍需进一步研究，目前对ONFH的治疗重要的还是早期诊断，在股骨头塌陷前预防和选择有效的治疗方法，以防止病程进展到骨性关节炎阶段从而尽量保全髋关节和延缓关节置换的时间。细胞因子联合治疗、MSCs结合中药、成骨因子、组织工程骨已经成为研究ONFH的新热点，有望在ONFH的治疗上取得突破。

[1]Han N，Yan Z，Guo CA，et al.Effects of p-glycoprotein on steroid-induced osteonecrosis of the femoral head[J].Calcif Tissue Int，2010，87(3)：246-253.

[2]Gunal I，Karatosun V.Avascular necrosis of the femoral heads after single corticosteroid injection[J].CMAJ，2006，175(1)：31.

[3]Wolverton SE.Can short courses of systemic corticosteroids truly cause osteonecrosis?[J].Dermatol Ther，2009，22(5)：458-464.

[4]Sakaguchi M，Tanaka T，Fukushima W，et al.Impact of oral corticosteroid use for idiopathic osteonecrosis of the femoral head：a nationwide multicenter case-control study in Japan[J].J Orthop Sci，2010，15(2)：185-191.

[5]Spreafico A，Frediani B，Francucci CM，et al.Role of apoptosis in osteoporosis induced by glucocorticoids[J].J Endocrinol Invest，2008，31(7 Suppl)：22-27.

[6]Kerachian MA，Cournoyer D，Harvey EJ，et al.New insights into the pathogenesis of glucocorticoid-induced avascular necrosis：microarray analysis of gene expression in a rat model[J].Arthritis Res Ther，2010，12(3)：R124.

[7]Suh KT，Kim SW，Roh HL，et al.Decreased osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in alcohol-induced osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，2005(431)：220-225.

[8]Cui Q，Wang Y，Saleh KJ，et al.Alcohol-induced adipogenesis in a cloned bone-marrow stem cell[J].J Bone Joint Surg Am，2006，88(3 Suppl)：148-154.

[9]Pritchett JW.Statin therapy decreases the risk of osteonecrosis in patients receiving steroids[J].Clin Orthop Relat Res，2001(386)：173-178.

[10]Wang GJ，Cui Q，Balian G.The Nicolas Andry award.The pathogenesis and prevention of steroid-induced osteonecrosis[J].Clin Orthop Relat Res，2000(370)：295-310.

[11]Glueck CJ，Freiberg RA，Sieve L，et al.Enoxaparin prevents progression of stages I and II osteonecrosis of the hip[J].Clin Orthop Relat Res，2005(435)：164-170.

[12]Ajmal M，Matas AJ，Kuskowski M，et al.Does statin usage reduce the risk of corticosteroid-related osteonecrosis in renal transplant population?[J].Orthop Clin North Am，2009，40(2)：235-239.

[13]Glueck CJ，Freiberg RA，Wang P.Heritable thrombophilia-hypofibrinolysis and osteonecrosis of the femoral head[J].Clin Orthop Relat Res，2008，466(5)：1034-1040.

[14]Jones JP Jr.Coagulopathies and osteonecrosis[J].Acta Orthop Belg，1999，65(1 Suppl)：5-8.

[15]Aigner N，Petje G，Schneider W，et al.Bone marrow edema syndrome of the femoral head：treatment with the prostacyclin analogue iloprost vs.core decompression：an MRI-controlled study[J].Wien Klin Wochenschr，2005，117(4)：130-135.

[17]Agarwala S，Shah S，Joshi VR.The use of alendronate in the treatment of avascular necrosis of the femoral head：follow-up to eight years[J].J Bone Joint Surg Br，2009，91(8)：1013-1018.

[18]王义生，刘沛霖，殷力，等.葛根素对乙醇性股骨头坏死的预防作用[J].中华实验外科杂志，2007，24(4)：479-81.

[19]叶伟龙，招卫乾，陈忠.21例股骨头坏死的介入治疗[J].现代医院，2012，12(2)：36.

[20]苏建辉，张帆，暴云锋，等.60例双侧无菌性股骨头坏死的介入治疗[J].河北医科大学学报，2007，28(3)：178.

[21]张晔，曾炳芳，张长青，等.骨髓间充质干细胞预构人工骨对兔股骨头坏死的修复作用[J].中国临床康复，2004，8(20)：3960-3962.

[22]杨操，杨述华，杜靖远，等.血管内皮生长因子基因转染促进股骨头坏死修复[J].临床骨科杂志，2004，7(1)：90-93.

[23]Gangji V，Hauzeur JP，Schoutens A，et al.Abnormalities in the replicative capacity of osteoblastic cells in the proximal femur of patients with osteonecrosis of the femoral head[J].J Rheumatol，2003，30(2)：348-351.

[24]Deans RJ，Moseley AB.Mesenchymal stem cells：biology and potential clinical uses[J].Exp Hematol，2000，28(8)：875-884.

[25]徐军，田军，许超蕊，等.应用髋关节镜髓芯减压并自体外周血干细胞移植治疗早期股骨头缺血性坏死38例[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(3)：515-517.

[26]Hernigou P，Beaujean F.Treatment of osteonecrosis with autologous bone marrow grafting[J].Clin Orthop Relat Res，2002(405)：14-23.

[27]Yamasaki T，Yasunaga Y，Terayama H，et al.Transplantation of bone marrow mononuclear cells enables simultaneous treatment with osteotomy for osteonecrosis of the bilateral femoral head[J].Med Sci Monit，2008，14(4)：CS23-30.

[28]杭栋华，阎作勤，郭常安，等.VEGF-165基因修饰的骨髓间充质干细胞移植修复犬股骨头坏死[J].复旦学报：医学版，2007，34(6)：806-811.

[29]Fessel J.There are many potential medical therapies for atraumatic osteonecrosis[J].Rheumatology(Oxford)，2013，52(2)：235-241.

[30]Wong T，Wang CJ，Hsu SL，et al.Cocktail therapy for hip necrosis in SARS patients[J].Chang Gung Med J，2008，31(6)：546-553.

[31]Hsu SL，Wang CJ，Lee MS，et al.Cocktail therapy for femoral head necrosis of the hip[J].Arch Orthop Trauma Surg，2010，130(1)：23-29.