胃肝样腺癌的研究进展

罗庆伟刘黎明综述 田小林审校

作者单位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心医院普通外科；541004 桂林2桂林医学院附属医院普通外科

综述

胃肝样腺癌的研究进展

罗庆伟1刘黎明1综述 田小林2审校

作者单位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心医院普通外科；541004 桂林2桂林医学院附属医院普通外科

胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一种特殊而少见的亚型，属于产生AFP胃癌中一种独特类型，有其特有的生物学特性及临床特点，临床上易发生转移，预后差。研究HAS的生物学特性、病理组织学特点及临床诊断和治疗，对提高其认识、早期诊断和治疗有重要意义。本文就HAS的研究进展作一综述。

胃肿瘤；病理组织学；临床诊断；治疗

肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一种组织学类似于肝细胞癌的肝外肿瘤，可发生于胸腺、肺、胰腺、食管、子宫、胆囊、胃、结肠、膀胱和卵巢等多种脏器［1，2］，最常见的脏器是胃。胃肝样腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一个独特亚型，占胃癌的0.3%～1%［3］，其原发于胃黏膜，且有肝细胞癌样分化、腺癌特征的原发性胃癌，伴有血清甲胎蛋白（AFP）升高，α1-抗胰蛋白酶（α1-AAT）、α1-抗糜蛋白酶（α1-ACT）阳性，是一种恶性度高、预后差的低分化肿瘤。在欧美国家HAS发生率高，而日本的发生率较低，中国是胃癌高发国家，但目前尚无关于HAS流行病学的报道。本文探讨HAS的组织生物学特性、病理及免疫组织学特点，提高对HAS的认识，为临床诊治提供指导。

1 HAS的组织生物学特性

1970年Bourreille等［4］首次报道血清甲胎蛋白升高伴肝转移的胃癌。1985年Ishikura等［5］首次提出HAS的概念，并延用至今。1988年我国王孝廉［6］首次报道该病。1990年Ooi称其为胃胚胎细胞癌。

目前对HAS组织起源、发生机制的研究仍在进行中，对其发生机制的研究有：⑴Ishikura等［7］研究报道，胃肝样腺癌起源于非生殖细胞，为产生AFP的内胚层肿瘤的一个组织学亚型；⑵Motoyama等［8］研究报道HAS可能来源于异位在胃黏膜内的肝细胞化生；⑶胃和肝组织均是从胚胎原始的前肠干细胞分化而来。Morimoto等［9］研究认为胃与肝同源及分化紊乱而最终出现肝癌样分化，形成肝癌样分化区，区域中的癌细胞可产生大量AFP、α1-AAT、α1-ACT等，其中低分化者可失去肝细胞形态特点形成瘤巨细胞［10］；高分化者可产生胆汁。⑷Akiyama等［11］研究发现HAC和管状腺癌有同源性，两种癌均出现X染色体和 p53杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。认为基因的变异使肿瘤发生、发展过程中组织形态学发生改变及同时获得产生AFP的能力。⑸有研究［12］提出HAS是位于胃组织中的DNS细胞发生恶变的结果。

2 HAS的病理组织学及免疫组化特点

HAS原发于胃黏膜腺体，其肿瘤细胞在组织形态学上一般由两个区域构成，即腺癌区和肝细胞癌样分化区。腺癌区以低分化、低-中分化管状腺样分化居多，部分呈乳头状腺样分化。肝细胞癌样分化区为特征性区域，呈肝细胞癌样分化，其特点为癌细胞的形态特点及排列呈原发性肝癌样表现，即细胞大，细胞呈多边形，细胞质丰富；呈梁索状、实体状和巢状，其间被纤维血窦间质分割；二者之间存在逐渐移行或相互交叉的过程［13］；在肝细胞癌样分化区常发现嗜酸性玻璃样PAS阳性小体。部分癌细胞周围可见脂肪变、胆汁样物质。其超微结构显示两个区域内癌细胞表面有微绒毛，呈肠上皮型分化改变，细胞膜连接处有连接复合体，癌细胞围成管腔状，形态类似于毛细胆管，常可见脉管腔内有癌栓形成。HAS有嗜血管特征［14，15］。在病变组织的深层常发现肝细胞癌样分化组织，呈片块状或结节状。

HAS的免疫组化染色特点是：⑴AFP、CEA、α1-AAT、 α1-ACT表型阳性。AFP阳性反应物质常位于细胞质，主要在肝细胞癌样分化区中表达。CEA阳性反应物质主要位于细胞膜及部分细胞质，主要在腺癌表达居多。α1-AAT、α1-ACT主要在肝细胞癌样分化区中的癌细胞内表达。⑵CA199可部分呈阳性。⑶磷脂酞肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC-3）在肝细胞癌样分化区中表达阳性，其特异性较AFP及HepPar1高。GPC-3是一种硫酸乙酞肝素蛋白聚糖,锚定于细胞膜表面,即使结构破坏时,也不影响免疫组化检查结果。⑷CK19在肝细胞癌样分化区中多呈阳性，但特异性差。⑸少数病例表达CK7、CK20、CK8/CK18、CDX-2，无明显特异性。⑹p21、p53、Ki-67基因的检测可评判其预后。张佃乾等［16］报道HAS的p21基因蛋白阳性表达率、p21基因蛋白阳性的HAS淋巴结转移率均明显高于普通型胃腺癌，故p21基因对判断HAS的恶性程度和预后有重要意义。p53基因在HAS中亦有阳性表达。Ki-67标志指数（Ki-67 LI）常常作为肿瘤生长的指标。研究显示［15］HAS的平均Ki-67 LI显著高于普通胃癌组。随着基因检测技术的发展，对HAS的特异性基因检测的研究将更加深入。⑺神经内分泌标志物在部分HAS中表达阳性。研究显示肿瘤中发现肝细胞癌样分化区局灶伴神经内分泌分化［17］。

3 HAS与血清AFP的关系

血清AFP的表达是HAC的一个特征性表现。文献报道有1.3%～15%的胃癌产生AFP，而HAS占大部分。血清AFP显著升高是HAS的重要检验指标，HAS患者血清AFP大多数升高的原因，根据目前研究报道考虑有以下因素：⑴不同组织产生的AFP与刀豆素（COA）的结合率不同。HAS的肝细胞癌样分化区产生的AFP与COA结合率为90%；胃癌细胞本身产生的AFP与COA的结合率＜50%。⑵胃癌肝转移灶周围新生或增生的肝细胞能产生AFP。研究显示并不是所有的HAS都产生AFP，但HAS会产生其他肝细胞产物,如α1-AAT、凝血素等。研究发现动态监测AFP的变化可评价HAS的治疗效果及预测复发。

4 HAS的临床特点

HAS以男性患者居多，男女比例约为2∶1，年龄以中老年为主。原发灶多位于胃窦部，其次是胃体部，胃底贲门部少见，以浸润溃疡型为主。HAS的特征性临床表现为血清AFP常常升高，肝转移多见，预后差，5年生存率仅为10%左右。临床表现以消化道症状为主，就诊时病情往往已属于中晚期。病理多为低分化腺癌,恶性程度高,侵袭性较强,易发生肝转移和淋巴结转移,癌组织周围血管内多见癌栓。

5 HAS的诊断及鉴别诊断

5.1 诊断

HAS确诊的金标准是病理检查，病检中发现肝细胞癌样分化区。产生AFP是HAS的一个重要特征，但不是必备条件。因为首先不是所有产生AFP的胃癌都是肝样腺癌。研究显示肠化的胃黏膜也能产生AFP，即使AFP阴性，但病检中具有肝细胞癌样分化区仍为HAS。因胃镜活检取材过浅，以致HAS术前确诊率低，故确诊多在术后。

5.2 鉴别诊断

5.2.1 与原发性肝癌（primary liver cancer,PLC）的鉴别

临床上以肝脏占位为首发症状的病例，应与PLC互相鉴别。⑴PLC多伴有肝硬化，以单发结节为主，HAS的肝转移常为多发结节，在肝脏浆膜面形成凹陷；⑵PLC一般无腺癌成分；⑶胃侵及组织层次不同，HAS多在胃黏膜表面浸润生长，而肝癌转移至胃者则先侵及胃的浆膜层；⑷免疫组化标志物在HAS、PLC中的表达不同［18］。HAS中glypican-3、AFP、CK19的阳性率高，PLC中glypican-3、hepatocyte的阳性率高。两者鉴别仍需结合临床病史、影像学检查［19］、内镜检查和免疫组化检查结果进行综合判断。

5.2.2 HAS肝转移与肝癌胃转移的鉴别 经研究发现⑴两者发生的概率不同。胃癌合并肝转移常见，但肝癌伴胃转移的概率极低。⑵PLC患者多有肝炎、肝硬化病史，而HAS往往无肝脏基础性病变。⑶一个单发的胃肿瘤伴多发性肝肿瘤,应考虑为HAS居多；若胃肿瘤为多发性，而肝肿瘤病灶为单个或多个，则应考虑肝癌伴胃转移。⑷PET-CT的应用对原发病灶的确诊、鉴别诊断有重要作用。

6 HAS的治疗

HAS的治疗原则是以手术为主的综合治疗，其次是化疗和介入治疗。

6.1 手术治疗

根治性手术是延长患者生存时间的最好手段。胃癌根治术是HAS的首选治疗方法［20］。研究发现肿瘤的发生部位、病变范围、浸润深度和生物学行为等因素均对手术有一定的影响,即使出现肝转移，手术治疗仍有积极的意义。Zhang等［21］研究报道根治性切除可以延长患者生存时间，手术的彻底性明显影响预后，手术中应积极切除原发灶，并清扫周围淋巴结。对肝转移灶建议予以切除，无法切除者建议行介入治疗，术后结合全身有效地化疗。

6.2 化疗

HAS就诊时病情多属进展期，手术根治率较低，化疗是重要的治疗措施。目前对化疗没有统一方案。HAS对化疗药物的选择往往要兼顾针对胃癌、肝癌两种特性的药物。目前临床上首选以5-FU、丝裂霉素（MMC）为主的化疗方案。Kochi等［22］曾报道应用FLEP方案［5-FU、亚叶酸钙（LV）、表阿霉素（EPI）和顺铂（DDP）］对临床IV期、已不能手术治疗的HAS患者进行化疗，取得了一定的疗效。Takeyama等［23］报道1例HAS伴肝多发转移的患者，通过应用TS-1+紫杉醇、5-FU+紫杉醇、紫杉醇方案，即以紫杉醇为基础的三阶段化疗方式，结果使其转移灶明显缩小，AFP也降至正常水平，患者的生活质量得以提高。叶民峰等［20］研究报道选用Folfox（奥沙利铂、5-FU、亚叶酸钙）或XELOX（奥沙利铂、卡培他滨）方案行全身化疗，HAS患者平均生存期为16个月。

6.3 介入治疗

对肝转移灶应用介入治疗，对提高HAS患者生存期有一定作用。目前治疗方式为：⑴经股动脉穿刺行皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）；⑵术中肝动脉置管，术后经皮下行化疗药物灌注。

综上所述，HAS为胃癌的一种特殊类型，研究显示以下因素往往提示预后较差:术前AFP显著升高，术后下降不明显；肝转移、淋巴结转移出现早；癌细胞侵犯血管，免疫组化检查染色阳性。随着PET-CT的应用，对HAS的诊断及鉴别诊断将起重要作用；同时随着肿瘤基因研究的不断深入，对HAS的研究将提供新的思路。

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［2014-08-25收稿］［2014-10-26修回］［编辑 阮萃才］

R735.2

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.22

刘黎明。E-mail：1219640602@qq.com