侵入性神经刺激治疗顽固性神经痛

1 术前临床和社会-心理评估

在考虑侵入性电刺激治疗之前，必须先进行评估，以便选择使用这种技术的最合适人选，并告知患者可能的效果，以免患者对治疗效果预期过高。这种评估需要确定神经痛的特点，疼痛的生理合并症(尤其是伴有纤维增生)和心理合并症的存在。记录以前药物治疗和非药物治疗的效果，确定是否存在使用神经刺激治疗的常见禁忌证(凝血障碍，严重的心脏病，慢性感染，其他合并症)。最后，如果患者的生命预期少于6个月，不应再考虑手术[3]。在治疗之前，应做充分的心理及精神病学评价。应该综合考虑心理专家与精神病学专家的多学科咨询意见，尤其是要评估患者的期望值、担忧和相关刺激技术的效果，以及任何严重的或代谢失调性精神科合并症(尤其是严重的抑郁或精神疾病)、任何上瘾行为、存在手术禁忌、顺应性差和不能充分理解治疗、并缺乏社会和家庭支持、牵涉任何诉讼、在手术治疗之前患者仍等待经济补偿(尤其是工伤)。只要可能，这些都必须解决。

2 侵入性神经电刺激的种类

2.1 周围神经刺激(PNS) 周围神经刺激技术已经应用了10年，几乎适用于各种顽固性神经痛，只要在疼痛区存在一定的感觉。然而，到目前为止大部分结果来自于病历报告和回顾性研究，仍需要大量随机对照研究以确定其效果的持续性和更明确的指征[4]。

2.2 枕神经刺激(ONS) 枕神经刺激可以在局麻或全麻下实施。经乳突或中线切口，皮下安置扁平或圆柱电极与枕神经接触。然后，电极与植入于锁骨或腹部皮下的刺激器连接。文献中描述了4种指征用于颅面区：累及三叉神经支配区的带状疱疹后神经痛；眶上、眶下神经，枕神经功能障碍有关的损伤后或手术后神经痛；变异性偏头痛表现出枕部痛和不适；及枕神经痛或颈源性枕痛。枕神经刺激缓解疼痛的机理到目前为止仍不十分清楚[5]。枕神经刺激治疗慢性头痛、枕神经痛有效率在68%[6]。一个6年的回顾性研究结果表示，其长期效果也比较肯定[7]。枕神经刺激还被用来治疗偏头痛：非随机试验80%的患者、随机对照试验40%的患者疼痛减轻了50%[5]，并发症的发生率为31.5%。主要是感染，与植入材料的置换有关[6]。腰周围神经刺激治疗腰部慢性疼痛，腰部周围神经刺激，电极被放置于脊髓两侧皮下，最大疼痛点处，然后在皮下与脉冲发生器连接。用于治疗腰椎手术失败综合征中的腰痛和腿痛。腰周围神经刺激的效果：为数不多的研究对此进行了评估，有些研究[8-9]显示在总共50位患者中70%的腰痛减轻，结果令人鼓舞。该技术的优点是简单易行，创伤小，手术风险低。

2.3 经皮胫神经刺激(PTNS)及外阴刺激治疗顽固性骨盆和会阴痛这种治疗的优点是技术简单，刺激针通常置于胫后神经至内踝，该技术也用于治疗尿频和尿失禁。一个使用模拟刺激的随机对照试验研究[10]：89位患者，40%患者的疼痛减轻，66%的患者改善了相关症状(尿频，排尿量，尿失禁)。一个外阴神经直接刺激非对照试验[11]报告71%患者疼痛减轻超过50%，大部分是顽固性骶神经痛。

3 神经根刺激(NRT)

神经根刺激，尤其是骶神经根刺激，是一种有效地治疗非梗阻性尿潴留及尿失禁技术，它还被用于治疗顽固性骨盆痛和外阴痛。这种技术包括在荧光镜引导下经S3后骶孔经皮植入电极于骶根上。建议在植入永久电极之前，进行4～7 d的试验期。在试验期后，电极植入率为60%～70%。大约40%的患者有良好的长期效果[12]。可能的适应证还有慢性骨盆痛，间质性膀胱炎，疼痛性膀胱综合征，先天性肛门痛，外阴阴道炎。现有的研究是非对照性的，通常是小样本的，并发症大约为25%。直接的外阴刺激最近被用来代替骶神经根刺激，在一个84例患者的非对照研究中[11]，报告71%的患者疼痛缓解超过50%，而他们中93%以前用骶神经根刺激难以缓解。

4 脊髓刺激(SCS)

4.1 作用机理脊髓刺激从1967年开始用于治疗顽固性神经痛[13]，其作用机理仍不清楚。可能的机理有闸门控制学说；SCS降低了脊髓胶质细胞的活性[14]；SCS的作用基础是逆向激活脊柱神经纤维，从而抑制脊髓后角的中间神经元[15]。

4.2 效果和建议选择适应证很重要，触觉和本体感觉在疼痛区必须至少部分保留；用体感诱发电位评估，脊髓功能必须未受损。术前经皮神经电刺激(TENS)能明显地缓解疼痛。腰手术失败综合征是最常见的指征，其次是复杂区域疼痛综合征，还用于顽固心绞痛、不能手术或血管治疗的严重肢体缺血，更多的适应证可能有幻肢痛，慢性顽固性头、面、颈痛或上肢痛，不能手术的椎管狭窄等。

腰椎手术失败综合征：2个随机对照试验(n＝81)，6～12个月随访结果显示，疼痛缓解，功能和生活质量方面明显改善[16]。另外两个类似的多中心，前瞻，非盲，平行随机对照试验的结果显示SCS治疗后，患者腰痛明显减轻[17-18]。复杂区域性疼痛综合征(CRPS)：虽然SCS是广泛用于治疗复杂区域性疼痛综合征的方法之一，然而，却很少能达到完全解除疼痛，其效果随时间推移而减小。有研究鞘内注射巴氯芬，可以提高SCS治疗神经痛的效果[19]。近年出现使用高频(10 KHz)脊髓刺激治疗慢性顽固性腰、腿痛的研究。Van Buyten等[20]使用高频SCS治疗慢性腰腿痛的前瞻、非盲、多中心临床试验检验其效果和安全性。共有83位患者参加研究，都有明显的慢性腰腿痛，通过植入硬膜外的电极进行高频刺激治疗。使用目测类比评分法评价疼痛。研究结束时，88%的患者腰腿痛明显减轻，治疗后6个月时，仍有74%的患者疼痛减轻超过50%。Al-Kaisy等[21]作了类似的研究，但术后观察了24个月。结果提示高频腰周围神经刺激治疗慢性腰腿痛效果明显，且安全，无异常感觉发生。

5 侵入性大脑刺激治疗顽固性神经痛

脑深部刺激 (Deep brain stimulation，DBS)是Mazars于1974年首次提出，治疗与传入神经损害有关的神经疼痛。其后的研究报告了超过600位患者的DBS效果。由于SCS和DBS在治疗脑卒中后顽固性疼痛方面效果有限，研究人员开始寻找更表浅的皮质刺激目标，尤其是运动皮质。从那以后，一些研究证实中央前回运动皮质可作为缓解疼痛的一个有效刺激目标。这些发现通过根据影像引导的神经导航经颅磁刺激的研究证实[22]。

5.1 作用机理

5.1.1 脑深部刺激(DBS) 脑深部刺激治疗神经痛的作用与植入电极的位置有关。动脉周围灰质和脑室周围灰质刺激的止痛机理可能缘于增加内啡肽的分泌，这种作用可以被纳络酮逆转[23]。然而，这种内啡肽的增加并没有在所有患者身上都能观察到，提示还存在与内啡肽无关的作用机理[24]。这种情况还发生于刺激感觉性丘脑引起的止痛，尤其是腹后侧核时引起的麻醉。在腹后侧核，神经元间伽马能产生神经抑制[25]。

5.1.2 运动皮质刺激(MCS) 运动皮质刺激的作用机理涉及疼痛调节的不同结构及不同通路。运动皮质刺激最初激活水平分布于中央前回皮质表面的轴突。然而这些神经通路引起的生物学效应可能离刺激点很远。不同的神经影像学和神经生理学研究支持下列作用机理：加强皮质间的伽马能抑制[26]；降低丘脑与慢性神经痛有关的兴奋[27]。增加不同结构的内啡肽分泌，尤其是扣带回皮质和导水管周围皮质[28]。最近的研究提示，MCS调节神经痛患者中枢的脑电β节律，从而唤起神经痛患者的中枢抑制作用[29]。

5.2 效果及建议

5.2.1 脑深部刺激一个DBS治疗截肢后幻肢痛及臂丛神经撕裂后神经阻滞痛的研究，刺激对侧，腹后外侧丘脑，效果良好[30]。另一个研究，197位患者参加，85位患者接受DBS：9位是截肢，7位是臂丛神经撕裂，31位脑卒中，13位脊髓病，15位头和面部疼痛，10位是复合性疼痛。近70%患者术后保持植入6个月。66%患者获得不同效果，截肢者改善率为89%，脑卒中者为70%[31]。另外，DBS在减轻疼痛强度的同时，还能明显改善患者的情绪、焦虑及生活质量[32]。以下几点需要前瞻性试验和随机对照研究加以明确，最佳刺激对象的界定：动脉周围灰质和脑室周围灰质，或丘脑，效果和风险率近年趋向于改善，但这项技术在治疗和手术上的应用仍受限，虽然在英国获得临床许可，但在美国仍未获得食品与药品管理局批准用于慢性疼痛的临床治疗[33]。

5.2.2 运动皮质刺激已经发表的随机对照试验表明，许多类型的顽固性中枢或周围神经痛可能通过运动皮质刺激得到改善[34-37]。60%～65%的患者能得到一个可喜的结果(超过40%的疼痛缓解)[38]。具体地说，运动皮质刺激对卒中后神经痛患者60%有效，对三叉神经痛患者75%有效，对脊髓损伤患者的疼痛60%有效，幻肢痛53%有效，臂丛神经损伤45%有效[39]。

5.3 并发症脑深部刺激和运动皮质刺激这两种技术的副作用发生率都比较低。最常见的并发症是植入脉冲发生器处的感染：发生率从0到15%～30%。运动皮质刺激被认为比脑深部刺激更安全，因为其没有颅内出血的风险，而颅内出血可以导致永久的神经损害甚至死亡[40]。脑深部刺激只能由受过训练的，并且经验丰富的外科医生完成，而运动皮质刺激的技术相对简单，经过简单训练的医生就可以完成。

6 结论

只有患者在被告知侵入性神经电刺激技术可能的效果和风险，并在患者自己同意治疗后，才可考虑在多学科参与的情况下使用该技术治疗。侵入性电刺激的指征要求两种情况：无创刺激疗法有良好反应，在这种情况下，预示侵入性电刺激也能有良好的效果；经过高质量的常规医疗手段治疗后没有效果。随着植入设备及神经影像学的技术进步，可以肯定，这些技术在未来几年将会有更大的发展。

[1]Nizard J，Lefaucheur JP，Helbert H，et al.Non-invasive stimulation therapies for the treatment of refractory pain[J].Discov Med，2012，14(74)：21-31.

[2]AliM，Saitoh Y，Oshino S，etal.Differentialefficacy of electrical motor cortex stimulation and lesioning of the dorsal root entry zone for continuous versus paroxysmal pain after brachial plexus avulsion[J].Neurosurgery，2011，68(5)：1252-1257.

[3]Fontaine D.Neurosurgical treatment of chronic pain[J].Rev Prat，2013，63(6)：805-809.

[4]Deogaonkar M，Slavin KV.Peripheralnerve/field stimulation for neuropathic pain[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：1-10.

[5]Tavanaiepour D，Levy RM.Peripheral neuromodulation for treatment of chronic migraine headache[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：11-14.

[6]Ducic I，Felder JM 3rd，Fantus SA.A Systematic Review of Peripheral Nerve Interventional Treatments for Chronic Headaches[J].Ann Plast Surg，2013(12)：25.

[7]Palmisani S，Al-Kaisy A，Arcioni R，et al.A six year retrospective review of occipital nerve stimulation practice——controversies and challenges of an emerging technique for treating refractory headache syndromes[J].J Headdche Pain，2013，6(14)：67.

[8]Mironer YE，Hutcheson JK，Satterthwaite JR，et al.Prospective，two-part study of the interaction between spinal cord stimulation and peripheral nerve field stimulation in patients with low back pain：development of a new spinal-peripheral neurostimulation method[J].Neuromodulation，2011，14(2)：151-154.

[9]Burgher AH，HuntoonMA，Turley TW，et al.Subcutaneous peripheralnerve stimulation with inter-lead stimulation for axial neck and low back pain：case series and review of the literature[J].Neuromodulation，2012，15(2)：100-106.

[10]Kabay S，Kabay SC，Mehmet Y，et al.Efficiency of Posteri or Nerve Stimulation in Category IIIB chronic prostatis/chronic pelvic pain.A sham-controlled comparative study[J].Urol Int，2009，83(1)：33-38.

[11]Peters KM，Killinger KA，BogulawskiBM，etal.Chronic pudendal neuromodulation：expanding available treatment op tions for refractory urologic symptoms[J].Neurourol Urodyn，2010，29(7)：1267-1271.

[12]Rigaud J，Delavierre D，Sibert L，et al.Neurostimulation techniques in the therapeutic management of chronic pelvic and perineal pain[J].Prog Urol，2010，20(12)：116-123.

[13]Shealy CN，Morimer JT，Reswich JB.Electrical inhibition of pain by stimulation of dorsalcolumn：a preliminary report[J].J Int Anesth Res Soc，1967(46)：489-491.

[14]Sato KL，Johanek LM，Sanada LS，et al.Spinal cord stimulation reduces mechanical hyperalgesia and glial Cell activa tion in animalswith neuropathicpain[J].Anesth Analg，2014，118(2)：464-472.

[15]Yampolsky C，Hem S，Bendersky D.Dorsalcolumnstimula tor applications[J].Surg Neurol Int，2012，3(Suppl4)：275-289.

[16]Mailis-Gagnon A，Furlan AD，Sandoval JA，et al.Withdrawn：Spinal cord stimulation for chronic pain[J].Cochrane Database Syst Rev，2013(22)：11.

[17]Rigoard P，Desai MJ，North RB，et al.Spinal cord stimulation for predominant low back pain in failed back surgery syndrome：study protocol for an international multicenter randomized controlled trial[J].Trials，2013，7(14)：376.

[18]Tiede J，Brown L，Gekht G，et al.Novel spinal cord stimulation parameters in patients with predominant back pain[J].Neuromodulation，2013，16(4)：370-375.

[19]Goto S，Taira T，Horisawa S，et al.Spinal cord stimulation and intrathecalbaclofen therapy：combined neuromodulation fortreatmentof advanced complex regionalpain syndrome[J].Stereotact Funct Neurosurg，2013，91(6)：386-391.

[20]Van Buyten JP，Al-Kaisy A，Smet I，et al.High-frequency spinalcord stimulation forthe treatmentofchronic back pain patients：results of a prospective multicenter European clinical study[J].Neuromodulation，2013，16(1)：59-65.

[21]Al-Kaisy A，Van Buyten JP，Smet I，et al.Sustained Effectiveness of 10 kHz High-Frequency Spinal Cord Stimulation forPatientswith Chronic，Low Back Pain：24-Month Results of a Prospective Multicenter Study[J].Pain Med，2013(12)：5.

[22]Fontaine D，Christophe J，Raoul S，et al.Treatment of refractory chronic cluster headache by chronic occipital nerve stimulation[J].Cephalalgia，2011，31(10)：1101-1105.

[23]Hosobuchi Y，Adams JE，Linchitz R.Pain relief by electrical stimulation of the central gray matterin humans and its reversal by naloxone[J].Science，1977(197)：183-186.

[24]Young RF，Chambi VI.Pain relief by electrical stimulation ofthe periaqueducaland periventricular gray matter.Evidence for non opioid mechanism[J].J Neurosurg，1987(66)：364-371.

[25]Amtage F，Feuerstein TJ，Meier S，et al.Hypokinesia upon PallidalDeep Brain Stimulation of Dystonia：Supportof a GABAergic Mechanism[J].Front Neurol，2013，5(4)：198.

[26]LefaucheurJP，Menard-LefaucheurI，Goujon C，et al.Predictive value of rTMS in the identification of responders to epiduralmotorcortex stimulation therapy forpain[J].J Pain，2011，12(10)：1102-1111.

[27]Tsubokawa T，Katayama Y，Yamamoto T，et al.Chronic motorcortex stimulation in patientswith thalamic pain[J].J Neurosurg，1993(78)：393-401.

[28]Maarrawi J，Peyron R，Mertens P，et al.Motor cortex stimulation for pain control induces changes in the endogenous opioid system[J].Neurology，2007(69)：827-834.

[29]Reyns N，Derambure P，DuhamelA，etal.Motorcortex stimulation modulatesdefective centralbeta rhythmsin pa tients with neuropathic pain[J].Clin Neurophysiol，2013，124(4)：761-769.

[30]Pereira EA，Boccard SG，Linhares P，etal.Thalamic deep brain stimulation forneuropathic pain afteramputation or brachial plexus avulsion[J].Neurosurg Focus，2013，35(3)：7.

[31]Boccard SG，Pereira EA，Moir L，et al.Long-term outcomes of deep brain stimulation forneuropathicpain[J].Neurosurgery，2013，72(2)：221-230.

[32]Gray AM，Pounds-Cornish E，Eccles FJ，et al.Deep brain stimulation as a treatment for neuropathic pain：a longitudinal study addressing neuropsychological outcomes[J].J Pain，2013(9)：1384-1389.

[33]Moore NZ，Lempka SF，Machado A.Central neuromodulation for refractory pain[J].Neurosurg Clin N Am，2014，25(1)：77-83.

[34]Fontaine D，Christophe J，Raoul S，et al.Treatment of refractory chronic cluster headache by chronic occipital nerve stimulation[J].Cephalalgia，2011，31(10)：1101-1105.

[35]Nardone R，H ller Y，Leis S，et al.Invasive and non-invasive brain stimulation for treatment of neuropathic pain in patients with spinal cord injury：A review[J].J Spinal Cord Med，2013(7)：13.

[36]Mandat T，Koziara H，Barszcz S，et al.Motorcortex stimu lation in the treatment of neuropathic pain[J].Neurol Neurochir Pol，2012，46(5)：428-435.

[37]Moore NZ，Lempka SF，Machado A.Central neuromodulation for refractory pain[J].Neurosurgery Clinics North America，2014，25(1)：77-83.

[38]Lefaucheur JP，Drouot X，Cunin P，et al.Motor cortex stimulation for the treatment of refractory peripheral neuropathic pain[J].Brain，2009(132)：1463-1471.

[39]Nizard J，RaoulS，Nguyen JP，etal.Invasive stimulation therapies for the treatment of refractory pain[J].Discov Med，2012，14(77)：237-246.

[40]Levy R，Deer TR，Henderson J.Intracranial neurostimulation for pain control：a review[J].Pain Physician，2010，13(2)：157-165.

2014-08-12)

1005-619X(2014)11-0980-03

10.13517/j.cnki.ccm.2014.11.009