毒浊瘀论治肝癌癌前病变

黄晶晶 陈松林△ 潘 哲 黄妮曼 王振常 毛德文 黄鸿娜

1.广西中医学院第一附属医院肝病科(广西 南宁，530023) 2.广西中医药大学2011 级研究生班 3.广西中医药大学2009级本科生班

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中90%以上是肝细胞癌(HCC)，在世界范围内占肿瘤发生的第5 位，死亡率占第3 位［1］。目前肝癌的疗效仍不满意，其癌前病变的诊治成为目前研究热点。中医药治疗癌前病变也取得进展，本文就毒浊瘀理论研究肝癌癌前病变的治疗进行综述。

1 毒浊痰瘀在肝癌癌前病变中的病因病机研究

中医在肝癌癌前病变的病名上都没有做出统一的标准，根据主症的不同，分为胁痛、黄疸、积聚、鼓胀、水肿、痞满等。病因有外因为感受湿热疫毒，寒邪侵袭，脾阳不运，阻滞气机，积聚乃成;外感湿热，郁结少阳，枢机不利，肝胆经气失于疏泄可致发病。内因多见于情志不遂，肝气不疏，脉络受阻，血行不畅，夹杂外邪常出现病式暴急;内伤饮食劳倦，而致脾胃损伤，湿热内生，肝胆经气失于疏泄，久病耗气耗血，瘀血阻滞，湿热残留。湿热疫毒、情志不遂、饮食不节既是发病的病因，也是复发加重的因素。本病初期，气滞血瘀，邪气壅实，正气未虚，病机性质多属实;日久病势较深正气耗伤，可转虚实夹杂之证;病之后期，气血衰少，体质虚弱，转以正虚为主。标实有气滞、血瘀、水停的侧重，本虚有脾气虚、气阴两虚、脾阳虚、脾肾阳虚、脾肾阴虚的不同。整个发病过程中毒、瘀、浊互结则为其主要病机［2～4］。

2 毒浊瘀理论与肝癌癌前病变的实验研究

毒浊瘀理论与肝癌癌前病变机制的实验研究是临床研究的延续与深入。动物实验探讨中医药对肝癌癌前病变的发病机制，对毒浊瘀理论与肝癌癌前病变的临床研究也具有指导作用。杨志云等［5］研究清肝化瘀方药对Notch 跨膜受体-1(Notch1)、Notch1 配体Delta、NFκ-B 的表达变化，了解阻断大鼠肝癌前病变的作用机制，发现清肝化瘀方药能降低Notch1、Delta、NFκ-B 的蛋白表达，阻断Notch 信号通路［6］。任公平等［7］采用扶正化瘀方对大鼠肝癌前病变细胞周期调控因子细胞周期素D1 (CyclinD1)、细胞周期素D 依赖性激酶4(CDK4)蛋白表达的影响，研究扶正化瘀方治疗大鼠肝癌癌前病变的主要机制，其具有扶正解毒、化瘀通络的作用。结果示扶正化瘀方组大鼠CyclinD1、CDK4 的平均积分光密度较对照组均明显减少，认为其主要作用是下调CyclinD1、CDK4蛋白的表达，调节细胞周期，促进细胞凋亡，抑制肝细胞癌变。丰平等［8］实验观察槲芪散对肝癌前病变大鼠肝脏线粒体结构的影响，该方药使得肝癌癌前病变大鼠线粒体变性、损伤明显减轻，认为槲芪散减少线粒体DNA (mtDNA)的修饰，减少mtDNA 在细胞周期中的复制，达到阻断癌变的作用［9］。张纨等［10］研究认为，肝脏的纤维化可导致肝脏的不典型增生，也具有癌变的可能。认为肝纤维化的病机由于饮食不节，脾胃运化失职，痰浊内生，外受毒邪，浊毒兼夹蕴结肝络;情志内伤导致肝失疏泄，肝郁气滞，肝络受损。研究化浊解毒调肝法对肝纤维化大鼠Smads 表达的影响，发现该法阻断转化生长因子β (TGFβ)-Smad 信号传导通路［11，12］，下调TGFβ 的表达，减少肝细胞的活化及不典型增生。焦艺博等［13］根据中药学理论，姜黄等含姜黄素的中药行于肝经，具有解毒消浊、化瘀散结等功效，采用姜黄素对大鼠作癌前病变的实验研究，发现姜黄素联合山药能使肝癌癌前病变小鼠肝损伤减轻，增生肝细胞异型性降低，核异型性明显下降，实现逆转肝癌前病变的趋势。主要作用机制与姜黄素可上调肝癌细胞缺氧诱导因子-1 (HIF-1)的表达［14］，影响细胞周期生长的调控信号，诱导肝癌细胞凋亡，抑制肝细胞不典型增殖及不成熟分化［15］。谢晶日等［16］认为肝癌病机为虚实夹杂，治疗上应予益气活血化瘀为基本治则。研究益气活血化瘀法对大鼠肝癌前病变基因c-myc、N-ras mRNA 表达的影响，结果行病理检查虽仍有增生结节形成，但c-myc mRNA、N-ras mRNA 表达下降，均明显低于模型组，癌变进展延缓。揭示其主要机制降低N-ras 基因的表达，减少大鼠肝癌的诱发、启动、细胞的分化。抑制ras 蛋白活性，失活靶分子，延缓信号传导，阻断细胞增殖及癌变的发生。蒿艳蓉等［17］观察银杏叶提取物对诱发性大鼠肝癌前病变的影响，结果示银杏叶提取物干预组大鼠血清AFP 以及肝组织γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)阳性肝细胞灶的数量和大小低于模型组。得出了银杏叶提取物有效控制黄曲霉毒素B1(AFB1)诱发大鼠肝脏γ-GT 灶的数量和大小以及延缓血清AFP 的升高，具有明显抑制大鼠肝癌前病变的作用。其主要作用机制为银杏叶提取物对受损肝细胞起保护作用，并抑制AFP 上升。王晓娟等［18］采用南方壁虎制剂对大鼠肝癌癌前病变进行研究，其认为γ-GT 成为肝细胞癌癌前病变的检测指标，Ki-67 作为细胞增殖指数，能够标记G 和S 期的细胞，在肝细胞的不典型增生及癌前病变中均有异常表达。壁虎制剂抑制癌变的作用主要通过下调Ki-67 抗原和表皮生长因子受体(EGFR)蛋白的表达。杨大国等［19］研究认为肝癌是肝细胞细胞周期失调性疾病，主要发病机制为细胞周期正性调控因子(Cyclin-CDK)过度表达，导致肝细胞不典型增生及肝癌的发生。正肝方具有益气养阴、活血解毒的功效，通过对大鼠癌前病变肝组织细胞周期蛋白D1 及CDK4 的表达下降，恢复细胞周期G1～ S 期调控功能，从而调节细胞周期的进程，促进异常肝细胞的凋亡，减少肝细胞的不典型增生达到延缓肝癌发生的作用。

3 毒浊瘀理论与肝癌癌前病变的临床研究

杨大国等［20］认为肝纤维化肝小叶结构被破坏，肝细胞血液灌流与营养供应不足，肝干细胞微环境改变，细胞增殖分化失去定向诱导，去分化为不典型增生细胞，而该细胞具有分泌AFP 的功能，因此肝炎肝硬化伴高AFP 血症被认为是肝癌前状态［21］。对86 例肝炎肝硬化伴高AFP 血症患者采用中药正肝方治疗，结果示:治疗后患者ALT、TBil、AFP 较对照组下降显著，正肝方具有保护肝细胞，改善肝细胞微环境，促进肝干细胞定向分化的作用。冯德富等［22］对50 例肝炎肝硬化AFP 增高的患者采用复方半枝莲汤治疗，发现经过规范疗程治疗后AFP 下降，并改善肝功能，ALT、AST、Alb 等指标改善均优 于对照组。王建平等［23］以活血化瘀为主的双丹桃仁汤对27 例血清AFP 增高的肝炎肝硬化病例进行了癌前阻断性治疗，结果显示，治疗组患者AFP 含量降低优于对照组，并改善了肝脏功能、阻断了癌变。

4 小结

综上所述，近年来从毒浊瘀理论治疗肝癌癌前病变取得可喜的成果。目前主要存在问题是诊断标准不统一，包括西医在内对肝癌癌前病变也缺乏统一的诊断标准及治疗规范。具有解毒化浊化瘀疗效中药的作用机制不明确，特别是组方之后的药理研究尚处于起步阶段，研究的数据也比较少，缺乏共识。由于肝癌癌前病变病因病机复杂，“毒、浊、瘀”的发病比例不均，在临床上很难进行大样本、多中心的随机对照研究;受临床诸多因素影响，高质量的前瞻性研究也很难实施，中医辨证标准及各研究者对其治疗疗程的长短、疗效判断也未形成统一认识。随着医学的进步及研究的深入，肝癌癌前病变的中医发病机制将会被逐步认识，了解中医药治疗的机制，为肝癌的预防提供依据是今后研究工作的方向。

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