基因治疗产品、细胞治疗产品和组织工程产品在欧盟的监管

韩倩倩 王春仁

基因治疗产品、细胞治疗产品和组织工程产品在欧盟的监管

韩倩倩 王春仁

欧盟将基因治疗产品、细胞治疗产品和组织工程产品定义为先进医疗产品（Advanced therapy medicinalproducts，ATMP），以专门的规定对此类产品进行管理，包括此类产品的技术要求、获准上市的程序、临床试验要求和生产要求。目前，我国对于此类产品还没有明确的监管法规。本文将介绍欧盟在此类产品上的监管法规，为我国探索和实践此类产品的监管提供参考。

先进医疗产品欧盟监管法规

基因治疗、细胞治疗和组织工程产品运用了生物技术的前沿创新技术，这类产品给现阶段医学无法解决的疾病带来了极大的希望。已经有大量临床病例证实，某些罕见疾病可以通过此类治疗得到令人鼓舞的效果。所以，各国政府对于这类新产品安全有效地应用于患者，是持鼓励的态度的。此类产品需要投入大量资金和科研人员的劳动。如果监管法规上没有给出政策指向的话，将会极大地阻碍此类新技术产业的发展。因为参与研发的大多是非盈利的科研、医疗机构或小型创新企业，如果国家没有明确政策指向，研发机构在募集资金、吸收科技人员等方面将面临困境，此新产业便会停滞或者夭折。

人类面临的疾病众多，从健康和疾病治疗的角度考虑，医学技术需要发展，新方法需要被尝试，治疗思路需要不断突破。所以，在监管政策上要鼓励创新。目前，我国对于此类产品还没有明确的监管法规。欧盟将基因治疗、细胞治疗和组织工程产品归为一类，称之为先进医疗产品（ATMP），有专门的规定来对此类产品进行管理，涵盖了此类产品的技术要求、获准上市的程序、临床试验要求和生产要求。本文将介绍欧盟在此类产品上的监管法规，为我国探索和实践此类产品的监管提供参考。

1 欧盟有关法规和监管机构

欧盟有两个法规文件涉及ATMP的3类产品的监管，①Regulation 1394/2007/EC：欧盟关于ATMP（基因治疗、细胞治疗和组织工程产品）的监管法令。此法令建立了对此类产品进行监管的思路和技术框架，也包含有促进此类新技术发展的独特规定；②Directive 2004/23/EC：欧盟关于安全和高质量地对人体组织和细胞进行捐赠、获取、检验、处理、保存、储藏和分配的专门指令，规定了对人体组织和细胞的各种操作原则。

原则上，在ATMP中包含的所有人体组织和活细胞都应该是无偿获取的，欧盟各成员国必须采取措施，保障人体组织和活细胞的无偿捐赠，并用于人类疾病的治疗或者科学研究。ATMP的评价由高级专业人士进行，因为此类产品是多技术交叉的产物，涉及的技术不仅是传统的药物领域，还包含了生物技术和医疗器械等领域。因此，在欧盟设立了专门机构：先进治疗委员会（Committee for Advanced Therapies，CAT）。CAT是专门为ATMP设立的监管和咨询机构。CAT分析产品的安全性、有效性，为欧盟药物委员会的最终批准提供建议。CAT的成员包含所涉及的各个技术领域的专家，如基因治疗、细胞治疗、组织工程、医疗器械、药理学、药物警戒、伦理学等；也包含了具有丰富经验的临床医生和相关患者的代表。除了为欧盟药物委员会的决策提供评价草案之外，CAT还包含以下职能：①参与ATMP质量和临床前数据认证；②在确定产品分类时提供科学建议；③在产品有效性追踪、药物警戒和风险管理体系中提供建议；④在欧盟委员会对创新药物和治疗方式进行决策时提供专业建议。

此外，欧盟还建立了“药品/先进治疗委员会与医疗器械公告机构联合工作组”（EMA/CAT and Medical Devices Notified Body Collaboration Group）。这个工作组是个暂时机构，目的是促进ATMP法规在包含有医疗器械组成部分的ATMP产品上的更好实施。

2 重要定义

先进医疗产品（Advance d therapy medicinal product，ATMP），指基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品这三种应用于人体的医疗产品。

基因治疗医疗产品（Gene therapy medicinal products，GTMP）是通过质粒转染，将DNA或RNA片段转入细菌或病毒，得到的转基因片段用于修改、控制、抑制或者表达一种特异标志物。通过这些转基因质粒来对体细胞进行基因重组/改变。但是，只能是对体细胞进行基因操作，严格禁止对生殖细胞进行任何基因操作。这些体细胞可以是自体的（供体为患者自身），也可以是异体的（供体为匹配的其他捐赠者）。对干细胞进行基因操作，使其下一代细胞呈现出特定表型，则可用于治疗某些罕见的遗传性疾病。GTMP也可用于癌症治疗。

细胞治疗医疗产品（Cell therapy medicinal products，CTMP）的细胞来源和细胞种类繁多，而且对细胞进行的操作复杂。CTMP所涉及的细胞种类可以是有自我更新能力的干细胞、只保留特定分化能力的组织干细胞，以及终末分化的组织细胞。对这些细胞进行体外操作，使细胞表现出特定表型。细胞来源可以是患者自体的，异体的或者异种的。此外，这些细胞也可以进行基因改造（如包含某种质粒）。这些细胞既可以单独使用，也可以结合活性物质和其他化合物使用，或与某些支架材料（属于医疗器械）组合使用。此外，对这些细胞进行移植需要特定的医疗器械和特殊的手术操作。细胞治疗药物产品的临床效果是通过细胞单独或者与其他医疗器械结合使用后的药理作用来实现的。

组织工程产品（Tissue engineered products，TEP），其目的是促进再生、替换或修复受损（缺损）组织。此类产品涉及的领域包含药学、细胞生物学、分子生物学、材料科学和工程学等。目前，该领域也被称为再生医学，修复对象为细胞、软骨和骨组织等。

具有三维结构的组织工程产品（Three-dimensional TEP）则更为复杂，应用于缺损组织的替换。

组合的先进医疗产品（Combined advanced therapy medicinal product），此类产品除了医疗器械的部分外，包含细胞或者组织。包含的医疗器械部分可以是生物材料、支架、基质等。

3 基本要求

ATMP中所涉及细胞或组织的捐赠、处理和检验必须符合相关法规（2004/23/EC）。临床试验的程序必须符合GCP（Good clinical practice）的标准。ATMP的生产过程要求遵守GMP（Good manufacturing practice）标准。如果包含医疗器械，则此医疗器械必须符合医疗器械指令的要求。先进治疗委员会应该对产品进行评估，得出科学结论，欧盟药物委员会的最终决策将参考先进治疗委员会的结论。对于包含医疗器械的组合产品，先进治疗委员会应该向相关公告机构咨询关于医疗器械部分的评估意见。

4 对于产品特性的描述

对于产品特性的规定包含以下方面：(1)产品名称；(2)产品成分；(3)对于产品的描述，必要时需有示意图加以解释；(4)对于产品中的活性成分及其他组成成分进行定性和定量说明，这对于阐述如何正确使用产品非常重要，当产品中包含细胞或组织时，需要有关这些细胞和组织的细节描述和种属描述；(5)所含药物的剂型；(6)临床资料；(7)治疗适应证；(8)剂量说明和成人、儿童以及特殊人群使用时的详细说明，如有必要需有示意图加以解释；(9)禁忌症；(10)特殊警告和特殊程序操作的说明及警告；(11)与其他药物的相互作用；(12)在孕期和哺乳期的使用描述；(13)对于操作机械的说明；(14)不良影响；(15)过量使用的并发症和紧急操作程序；(16)药理特性；(17)药效特性；(18)药物代谢特性；(19)临床前期安全性数据；(20)质量详情；(21)辅料列表；(22)不相容性；(23)有效期；(24)储存的特殊条件；(25)对于容器的特殊要求，在使用和操作过程中的特殊设备，必要时需有示意图加以解释；(26)对于使用和废弃产品时的特殊操作要求；(27)市场许可证的持有者；(28)市场许可证的号码；(29)许可时间和许可的更新情况；(30)说明的修订情况。

5 被批准后的要求：有效性追踪、不良事件和风险管理

产品被批准后，应根据药物警戒的要求，进行使用效果和不良事件追踪。制造商必须建立风险管理体系，以明确产品特性和减少风险，并定期报告风险管理体系的有效性。如有不良事件发生，欧盟委员会应该通知成员国相关机构。

制造商必须建立相关体系，以追踪原料和每个最终产品的生产、包装、储存、运输和进入使用的全过程。使用先进医疗产品的医院、研究所和其他机构也应建立相关体系，来追踪每个产品在每位患者的使用情况。市场准入机构将保存产品相关文件至少30年。

6 欧盟法规中对于此类产业的鼓励措施

产品的申请者可向相关欧洲药品评价机构咨询关于产品设计、药物警戒和风险管理的问题。对于小型和中型企业向先进治疗委员会提出的咨询，药品评价机构的收费要减少90%。对于其他企业，咨询收费要减少65%。应申请者的要求，药品评价机构需要确定申请产品是否属于先进医疗产品，并在接到申请的60 d内将结论报送委员会。药品评价机构要发表对于产品的推荐报告。

中小型企业的所有质量和临床前期资料由药物评价机构进行评价和认证。中小型企业在证明产品涉及特定公共健康利益时，药物评价机构的收费要减少50%。在产品获得许可上市后，第一年上市后追溯的收费也要减少50%。

7 总结

药物、医疗器械和先进治疗技术的发展，促使各国在监管法规上不断完善、与时俱进，面对组织工程产品、细胞治疗和基因治疗产品的出现，欧盟在2007年即发布了相关的法规。本文简要介绍了欧盟的此类法规。在中国，药品监管和医疗器械监管都有相应的法规体系，但是还没有针对组织工程产品、细胞治疗和基因治疗产品的法规。从促进人类疾病诊疗、提高医疗技术的角度考虑，国家应该鼓励这些新技术的发展，并在政策上给予指向和支持，唯有这样才能使这个产业汇聚人才、吸引投资，从而得到良好的发展。我国也日益重视对于此类创新产品的监管，2014年2月7日，国家食品药品监督管理总局发布了《创新医疗器械特别审批程序（试行）》[食药监械管(2014)13号]，该程序是在确保上市产品安全、有效的前提下，为创新医疗器械设置的特殊审批通道。例如，申请人应当具有产品核心技术发明专利权，或者发明专利申请已由国务院专利行政部门公开，产品应当在技术上处于国际领先水平，具有显著的临床应用价值等。境内外的申请人均可按照程序要求，提交相应的技术资料及证明性文件，提出创新医疗器械特别审批申请。经技术部门组织审查后认为符合相应条件的，可按照该程序实施审批。现阶段，基因治疗、细胞治疗和组织工程产品的研发机构大多是小型创新企业、研究机构和医院。在资金、场地和人力资源上都面临困难，我国应该初步建立针对此类产品的上市指导原则，监督并促进该产业的健康发展。

Regulation of Products of Gene Therapy,Cell Therapy and Tissue Engineering in European Union

HAN Qianqian,WANG Chunren.National Institutes for Food and Drug Control,100050 Beijing,China.

【Summary】Products of gene therapy,cell therapy and tissue engineering are defined as advanced therapy medicinal products(ATMP)by European Union.There are special rules to manage these products,including technical requirements, approval proposal,requirements for clinical trials and production.There were still no definite administrative regulations for these products in China.In this paper,the administrative regulations in European Union were introduced to provide some reference for our country.

Advanced therapy medicinal products;European Union;Administrative regulation

Q812，Q813

B

1673－0364（2014）05－0244－03

2014年6月18日；修复日期：2014年7月10日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2014.05.002

国家自然科学支撑计划（2012BAI22B01）；863课题（2012AA020507）；中科院先导计划课题（XDA01030504，XDA01030503）。

100050北京市中国食品药品检定研究院。