卒中后抑郁障碍：机制、诊断与治疗

张志 ，袁勇贵

抑郁是较常见的卒中后神经精神症状之一。在卒中发病后最初3个月内卒中后抑郁障碍（post-stroke depression，PSD）的累计患病率是27.3%[1]，在最初1年内PSD的累计发生率为41.8%[2]。近半数PSD患者随着时间的延长而康复，然而部分患者几个月后或2年内将成为重度抑郁患者，还有一部分患者抑郁症状变化不定[3]。与卒中后无抑郁症状的患者相比，有5个或以上抑郁症状的患者死亡风险增加超过1.5倍，PSD患者在卒中后10年内死亡风险增加超过3.4倍[4]。因此，PSD明显影响卒中患者的临床康复，这已引起临床神经内科和精神科医师的高度重视。但关于PSD的各项研究结果差异较大，可能与缺乏统一的诊断标准、使用心理测量工具不一、研究时间窗不同、研究者自身的差异、卒中本身引起的失语、失认等因素有关。因此对PSD进行系统性的研究，以期建立规范性的诊疗体系，并借此提高PSD的识别率和治疗率，促进卒中患者的康复，最终减轻PSD造成的健康和经济损失已经刻不容缓。

1 发生机制

尽管对PSD临床重要性的认识在逐渐增加，但其发病机制目前仍不明确。PSD的生物学假说仍是单胺假说，即缺血性病变阻断了来自中脑和脑干的投射，致使生物胺如5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的下降，导致PSD的发生[5]。前期研究发现[6-10]外周血炎性细胞因子白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）水平、脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor，BDNF）水平和谷氨酸水平与PSD的发生有关，与深部白质疏松一起都是缺血性卒中急性期PSD发生的危险因素。研究发现脑缺血诱发的海马神经再生下降与脑缺血鼠的抑郁行为显著关联，且抗抑郁药西酞普兰治疗后可逆转[11]。此外，近年来随着具有人类抑郁关键行为特征的抑郁基因模型鼠的成功培育[12]，运用局灶性脑缺血大鼠叠加不可预测性应激成功建立的PSD模型[13]，对深入理解PSD的生物学机制及发现新的治疗药物靶点均是至关重要的。

有研究[14]认为PSD的发病机制与多种临床因素相关，年龄、严重的日常生活活动能力缺损、社会支持不良、病前抑郁人格、精神障碍的个人史或家族史和认知缺损显著增加PSD的发生率，但对卒中部位、性别与PSD的相关性目前尚无一致结论。国外有人尝试着对PSD的发生进行风险评估，如Altieri等[15]研究发现高教育水平和糖尿病是PSD的显著相关危险因素，Leentjens等[16]发现女性、个人抑郁史、家族抑郁史和除卒中外的其他躯体疾病等危险因素的Cox模型能部分有效预测PSD。但这种风险预测模型仅涉及患者的一般临床资料，预测PSD的能力有限。如果能建立包含临床、社会、心理和生物学因素（生化、遗传、影像学）的风险预测模型将能大大提高预测效能，对PSD的早期识别和早期治疗提供参考依据，有助于减少患者的痛苦，促进患者的康复。这也正是临床医生努力的方向。

2 诊断

2.1 临床表现 PSD与原发性抑郁症的临床表现既有相似也有不同。我们的前期实验研究对国内65位神经内科和精神科医生的调查发现，他们认为PSD的常见症状主要有：言语减少（不想说话），睡眠差、早醒，容易疲乏，容易哭泣，感到自己能力下降，有想死的念头，感觉比平常容易生气激动和感觉自己好不了等。

目前较为公认的广义的PSD可能包括两型：Ⅰ型为轻型抑郁，这类患者存在抑郁情绪，但尚未达到抑郁症的诊断标准，约占PSD的60%[17]。Ⅱ型为重型抑郁，这类患者已达到抑郁症的诊断标准，存在明显的生物学症状如晨重夕轻、早醒、体重下降、性功能减退、自杀意念和行为等，又称为卒中后抑郁症（post-stroke depressive disorder，PSDD），约占PSD的30%[17]。

2.2 诊断 对于PSD，在临床常用的三大诊断系统，即美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th Edition，DSM-Ⅳ）、《国际疾病分类》第10版（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Edition，ICD-10）和《中国精神疾病分类方案与诊断标准》第3版（Chinese Classification of Mental Disorders 3rd Edition，CCMD-3）中，均无明确的诊断标准。只是DSM-Ⅳ中有关于PSD的描述性定义：由于卒中导致的以抑郁为特征或伴有重型抑郁样发作的心境障碍，亦可表现为躁狂或混合样特征[13]。而在2013年出版的美国《精神障碍诊断和统计手册》第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5th Edition，DSM-5）中则将这类患者归在“其他医学情况所致的抑郁障碍（编码293.83）”[18]。在CCMD-3中对PSD更确切的诊断名称应为“脑血管病所致精神障碍”。根据上述观点，我们可以得出PSD的诊断必须具备卒中这个前提条件，又存在抑郁发作的临床特征，并且两者发生时间关系紧密。鉴于PSD的特殊性，病程标准宜定为抑郁症状持续1周。目前，国内外关于PSD研究的文献除了部分使用的是抑郁症的诊断标准，大部分仅依靠症状量表作为PSD的诊断标准，而临床常用的症状自评量表如宗氏抑郁自评量表（Zung Self-Rating Depressive Scale，SDS）、贝克抑郁自评量表（Beck Depression Inventory，BDI）、流调用抑郁自评量表（Center for Epidemiologic Studies Depression Scale，CES-D），他评量表如汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery Depression Rating Scale，MADRS）、综合医院焦虑抑郁量表（The Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）等，只是用来评估抑郁症状是否存在及其严重程度的，并不具有诊断功能，不能作为诊断依据，亟待纠正。这也是不同研究PSD发生率差异较大的主要原因。因此，建立统一并能获得国际公认的PSD操作性诊断标准是目前临床的急切需求，也是提高临床样本同质的基本要求。

3 治疗

3.1 PSD需要抗抑郁剂治疗 对于确诊的PSD患者，首选抗抑郁剂治疗，已获得普遍认可。三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs）尽管已证实对PSD有效，但因其自身的副作用，目前在临床已很少使用。目前已有小样本的临床对照研究显示氟西汀、盐酸舍曲林、西酞普兰、米氮平、文拉法辛和瑞波西汀均能有效治疗PSD[19]，但尚缺乏大样本临床病例对照研究。不同药物对PSD的疗效和副反应的差异较大，尚做不到指导临床如何针对不同患者优选药物、个体化治疗，以达到疗效的最佳、副反应的安全可控和经济效益的平衡。

3.2 卒中患者是否需要预防性治疗 虽然PSD具有很高的发生率，但针对卒中患者是否需要预防性用药还一直存在争议。Chen等[20]的荟萃分析显示，抗抑郁药显著减少抑郁发生，尤其缺血性卒中患者；而Hackett等[21]的荟萃分析提示，无证据显示抗抑郁药可预防PSD，并增加了不良事件的发生风险，进而指出抗抑郁药不应用于预防PSD。因此，急切需要抗抑郁药预防性治疗PSD的前瞻性大样本临床病例对照研究，获得可靠的研究数据，指导医生的临床工作。

最近动物实验研究发现，在卒中早期恢复阶段，大脑皮质和海马区神经营养因子表达增高促使突触发生和轴突萌芽均显著增加，对卒中康复治疗有益[5]。另外，该临床研究也证实，抗抑郁剂治疗除了具有抗抑郁作用外，还具有促进认知和神经功能恢复的作用[5]。而服用盐酸舍曲林的患者与服用安慰剂患者相比，因心血管并发症二次住院率显著降低，这一结果支持选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）对有冠状动脉粥样硬化性心脏病患者具有抗血小板聚集和血管内皮保护功能，它可能对卒中患者和有血管危险因素的患者有额外的好处[5]。长期随访发现，在卒中后前6个月开始用去甲替林或者氟西汀抗抑郁治疗，可提高抑郁患者或者非抑郁患者的存活率[22]。这些均表明抗抑郁药预防干预的时机至关重要，早期治疗对患者有益。因此，我们认为，对具有发生PSD风险的卒中患者可考虑进行早期抗抑郁药预防治疗。

4 小结

PSD作为卒中后常见精神症状，必须重视其对卒中患者以及家庭、社会的不良影响。建立和完善PSD的诊断与治疗标准，将有助于促进卒中患者神经功能的康复，这也是卒中单元建设的重要组成部分，有着重要的临床意义和价值。只有通过精神科和神经内科医师的共同努力，建立和完善PSD的规范化诊疗方案，达到实现PSD的早期识别、早期诊断、早期治疗、合理用药的规范化目标。

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