化疗对卵巢癌患者内分泌功能影响的临床研究

李 琳 毛小刚 邢 辉

湖北省襄阳市中心医院妇产科，湖北襄阳 441021

对于年轻妇女患早期卵巢癌，常常在手术治疗后辅助化疗，临床疗效较好，但是化疗药物对患者的卵巢功能具有一定的损害。本文报道湖北省襄阳市中心医院（以下简称“我院”）收治的33 例卵巢癌患者，探讨化疗对卵巢癌患者保守性手术治疗后卵巢功能的临床影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006 年1 月～2010 年12 月我院妇产科收治的33 例卵巢癌患者，年龄14～35 岁，平均（23.5±3.6）岁；有生育史15 例，未生育18 例；所有患者在患病前月经正常且规律， 月经周期为22～35 d； 上皮性癌8例，恶性生殖细胞肿瘤11 例，性索间质肿瘤14 例（颗粒细胞瘤8 例，无性细胞瘤3 例，内胚窦瘤3 例）；手术方式：保守性手术（患侧附件切除，对侧卵巢外观正常行活检术并送冰冻切片为阴性）、分期手术。

1.2 诊断标准

患者可触及附件包块，出现腹胀、腹部不适及纳差等临床表现， 阴道后穹隆吸液涂片检查为阳性；患者血清肿瘤标志物，如CA125 及CEA 等升高。

1.3 方法

1.3.1 术后化疗选择 所有患者在术后均化疗4～6 个疗程， 平均（5.4±1.1） 个疗程， 化疗方案：BEP 方案（VP16、博莱霉素、顺铂）18 例，TP 方案（紫杉醇、奈达铂）15 例。

1.3.2 化疗具体方案[1]①BEP 方案：顺铂（云南个旧生物药业有限公司，国药准字H53021740）每天20 mg/m2，静脉滴注，持续滴注5 d，第1、3、5 天静脉推注博莱霉素（15 mg， 浙江海正药业股份有限公司， 国药准字H20055883），连续5 d 静脉推注VP16（100 mg/m2，正大天晴药业有限公司， 国药准字H43152072）。 ②TP方案：紫杉醇（160 mg/m2，永信药品工业股份有限公司，国药准字HC20090013）静脉滴注，第1 天；奈达铂（80 mg/m2， 齐 鲁 制 药 有 限 公 司， 国 药 准 字H20100135），静脉滴注，第2 天。

1.4 观察指标

1.4.1 月经情况 记录患者月经情况，直到月经结束后半年。 停经是指患者连续50 d 以上没有月经，记录停经时间及经量。

1.4.2 性激素测定 于停经前后抽取静脉血，采用免疫酶联反应 （ELISA） 法检测患者血清中促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平。

1.4.3 血清及卵巢Kupperman 评分 应用国内改良Kupperman 评分方法[2]对患者治疗前后病情严重程度进行评价。

1.5 统计学方法

应用SPSS13.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；采用Pearson 相关进行分析； 以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗对月经的影响

33 例患者保守手术后化疗治疗， 月经异常者25例，占75.75%，其中，发生停经20 例，占80%，月经减少5 例，占20%。 20 例停经患者停经时间为首次化疗后25～159 d，平均（58.4±21.9）d，停经持续时间为89～238 d，平均（253.5±60.7）d，患者接受化疗的时间为15～362 d，平均（127.3±73.7）d。 Pearson 相关分析显示， 停经时间与患者的化疗时间具有明显的正相关（r=0.625，P=0.022）。 20 例停经患者中，有3 例患者在化疗结束前月经正常，17 例患者在化疗结束后月经正常，平均恢复时间为（73.4±20.3）d。

2.2 不同化疗方案停经时间比较

采用TP 方案化疗的15 例患者均发生停经，采用BEP 方案化疗的患者5 例发生停经。 TP 方案化疗患者停经持续时间为 （156.5±94.40）d，BEP 方案患者停经时间为（142.0±76.0）d，两种化疗方案患者停经时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.3 停经前后患者血清激素水平比较

停经后2 d， 患者血清中FSH 及LH 水平明显降低，而E2水平明显升高，与停经前2 d 比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。 见表1。

表1 化疗前后患者血清激素水平比较（mU/mL，±s）

表1 化疗前后患者血清激素水平比较（mU/mL，±s）

注：FSH：卵泡刺激素；LH：黄体生成素；E2：雌二醇

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2.4 化疗前后患者血清及卵巢Kupperman 评分比较

化疗前后患者血清Kupperman 评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而化疗后卵巢Kupperman 评分明显高于化疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

表2 化疗前后患者血清及卵巢Kupperman 评分比较（分，±s）

表2 化疗前后患者血清及卵巢Kupperman 评分比较（分，±s）

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3 讨论

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤， 其死亡率较高，患者的预后与其临床分期密切相关[3]。 目前临床上认为， 年轻需要保留生育功能的早期卵巢癌 （Ⅰa～Ⅰc期）患者，主要采用单侧附件切除术治疗，目的是为了保留患者的生育能力。 有文献报道[4]，Ⅰa～Ⅰc 期卵巢癌患者，无论是行保守手术治疗，还是根治手术治疗，患者治疗后复发率基本一致。尽管如此，对于卵巢癌患者行保留生育功能的保守手术治疗也有明确指征[5]：有生育要求的女性患者；肿瘤为单侧，且分期为Ⅰa～Ⅰc 期；患者术后能够保证完成随访。 本研究中33 例患者，年龄14～35 岁，平均（23.5±3.6）岁，其中18 例未生育。医生对于保留生育功能的手术适应证和利弊关系术前均应向患者及家属详细交待，以取得理解和日后治疗的配合。

本文研究化疗对卵巢功能影响的指标包括月经情况及性激素含量的变化，其中，月经情况的变化最为直观， 是观察患者卵巢功能变化的常用指标之一。卵巢癌患者化疗后可导致月经情况异常，包括经量减少甚至停经[6]。在本研究中，化疗主要是以紫杉醇及卡铂为主， 化疗后可导致月经情况异常， 化疗时采用BEP 方案发生停经患者较少，但是与TP 方案比较，停经时间差异无显著性。 据报道，环磷酰胺是最常见的导致停经的化疗药物，马利兰等药物单独应用可引起停经，同时停经的发生与化疗药物具有明显的剂量依赖关系[7]。

本研究结果表明，化疗所致的停经是可逆的。 在本研究中，化疗后停经的患者，在化疗结束后可恢复到正常。 有文献报道，卵巢癌患者在化疗后发生停经与患者年龄具有相关性，36 岁以上患者化疗后停经发生率明显高于36 岁以下的患者， 且永久性停经的发生率较高[8]。 本研究对象均为年轻患者，年龄均在35 岁以内，其中25 岁以内占56%，化疗结束后月经均恢复，可见化疗对年轻患者的停经是可逆的。

卵巢癌患者化疗后对其卵巢功能会产生明显的损害，虽然目前损害机制并不清晰，但近期有研究结果显示，患者在化疗后，可导致卵母细胞凋亡，可能与神经酰胺及鞘氨醇-1-磷酸介导有关[9]。 本研究中，化疗后患者卵巢功能损害主要包括血清中LH 及FSH水平升高及雌激素水平降低，表明化疗药物后停经发生的机制可能是由于化疗药可抑制卵巢功能有关。

由于不同的化疗药对卵巢功能的损害不同，因此，对于想要保留生育功能的年轻患者而言，应该选择卵巢抑制功能较小的药物，尽量避免应用环磷酰胺类药物。 目前，对于化疗引起卵巢功能损害的临床处理，尚没有统一结论，由于化疗后引起的停经大多为可逆性，因此，也有部分学者认为不用处理。 此外，有研究显示[10]， 应用促性腺激素释放激素类似物（GnRH-α）等口服不孕药，可对下丘脑-垂体-性腺轴产生抑制作用，降低对生殖上皮的损伤。 GnRH-α 可抑制卵泡的生成，抑制卵泡进入化疗敏感期，进而保护静止期的卵泡，避免其受损。

[1] Pietzner K，Richter R，Chekerov R，et al. Bevacizumab in heavily pre-treated and platinum resistant ovarian cancer：a retrospective study of the North-Eastern German Society of Gynaecologic Oncology（NOGGO）Ovarian Cancer Study Group [J]. Anticancer Res，2011，31（11）：2679-2682.

[2] 金亚蓓，郑利芳.穴位埋线对围绝经期月经失调患者Kupp erman 评分的影响[J].中华中医药学刊，2012，8（3）：128-133.

[3] Del Mastro L，Boni L，Michelotti A，et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in premenopausal women with breast cancer： a randomized trial [J]. JAMA，2011，306（3）：269-276.

[4] Falcone T，Bedaivy MA.Fertility preservation and pregnancy outcome after alignancy [J]. Curr Opin Obstet Gynecol，2005，17（6）：12-26.

[5] Douglas NC，Fan L，Pothuri B，et al. Fertility sparing therapy for ovarian cancer has inherent risks and benefits [J].Arch Gynecol Obstet，2005，272（2）：304-308.

[6] Donnez J，Jadoul P，Squifflet J，et al. Ovarian tissue cryopreservation and transplantation in cancer patients [J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol，2010，24（1）：87-100.

[7] 赵雪静，辛晓燕，黄艳红，等.促性腺激素释放激素拮抗剂预防化疗大鼠卵巢功能损害的实验研究[J].现代肿瘤医学，2008，16（6）：896-890.

[8] Blumenfeld Z.Preservation of fertily and ovarian function and minimal-ization of chemotherapy associated gonadotoxity and premature ovarian failure：the role of inhibin-A and-B as marks[J].Mol Cell Endorinol，2002，187（7）：93-105.

[9] 陈春林，李峰娟，郭红霞.卵巢恶性肿瘤保留生育功能的治疗[J].实用妇产科杂志，2008， 24（3）：522-525.

[10] Zhao XJ，Huang YH，Yu YC，et al.GnRH antagonist cetrorelix inhibits mitocho ndria-dependent apoptosis triggered by chemotherapyin granulose cells of rats[J].Gynecol Oncol，2010，118 （1） ：69-75.